真實世界研究在中醫藥臨床研究中的應用＊

李金根，姜眾會，高鑄燁＊＊，徐 浩＊＊

（1.北京中醫藥大學研究生院 北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091）

真實世界研究在中醫藥臨床研究中的應用＊

李金根1，姜眾會2，高鑄燁2＊＊，徐 浩2＊＊

（1.北京中醫藥大學研究生院 北京 100029；2.中國中醫科學院西苑醫院 北京 100091）

隨著臨床實踐及現代科技的發展，經典的隨機對照試驗已不能滿足人們需要，尤其是在中醫藥研究領域。而與此同時，旨在獲得更加符合臨床實際證據的真實世界研究（Real World Study，RWS）因具有更廣泛的應用前景而受到越來越多的關注。本文簡述了RWS的概念及RWS需較大的樣本量以覆蓋較全面的人群、無嚴格的納入及排除標準、根據患者的實際病情和意愿選用不同措施而不采用隨機分配的方式、關注的結局是與臨床密切相關的終點事件及患者的生活質量、需要長期的隨訪觀察等特點，分析了RWS在臨床中的應用現況，以此為基礎，對RWS在中醫藥臨床研究中的應用進行了展望，以期為中醫藥研究者們提供新的思路。

真實世界研究 中醫藥 數據挖掘

1 RWS的概念

RWS起源于實用性隨機對照試驗，早在1966年就被提出，但直到1993年由Kaplan教授在其論文雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究中正式提出后才逐漸受到重視[1]。其定義為在較大的具有廣泛代表性的樣本量基礎上，根據患者實際病情和意愿給予干預措施，而不是采用隨機分配的方法，并對有廣泛臨床意義的結局進行長期隨訪評價，以進一步評價干預措施的外部有效性和安全性[2]。RWS涵蓋的范圍較廣泛，除干預性研究之外，還可用于診斷、預后、病因等方面的研究。2009年美國提出的比較效果研究也屬于真實世界研究的范疇，它是指以患者為中心，通過對各組患者的來源于臨床實際的數據進行分析，以比較不同干預措施在實際運用中的差異，以期為臨床決策和衛生政策的制定提供更好的依據＊＊＊http：//www.nlm.nih.gov/hsrinfo/cer.html[3]。

2 RWS的特點

RWS 是在真實醫療過程中進行的臨床研究，它從患者的角度出發，觀察評估干預措施在廣泛真實醫療過程中的療效和不良反應，是以患者為核心的研究。將研究的干預措施最大程度地還原到真實的臨床實踐條件中是RWS的核心思想。因此，RWS常需較大的覆蓋較為全面的樣本量，且無嚴格的納入及排除標準以期獲得一組無選擇偏倚或較少選擇偏倚的樣本，通過評估患者的實際病情、依據患者的意愿給予不同措施而不是采用隨機分配的方式，關注的結局是與臨床密切相關的終點事件及患者的生活質量，通常需要長期的隨訪觀察。由于在研究設計階段并沒有對可能存在的混雜進行控制，因此，在后期數據的統計分析時較為復雜，需要采取傾向性評分、逆概率加權、工具變量等方法處理存在的混雜因素[4]。

3 RWS設計在中醫藥領域的應用

目前，RWS可以通過隊列研究、病例對照研究、巢式病例對照研究、橫斷面研究等基本的流行病學研究方法、注冊登記研究及利用在日常診療中形成的數據庫如HIS系統等方式實現。其中，注冊登記研究是RWS的一個重要組成部分。注冊登記的本義是有記錄事物的一系列屬性的清單或數據集，因此醫學領域所謂的注冊登記研究就是圍繞患者的醫療記錄數據集的研究。美國醫療保健研究與質量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于2007年首先發布了《User’s Guide to Registries Evaluating Patient Outcomes： Summary》＊http：//www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/21/12/PatOutExecSumm.pdf，隨后在2010年又正式出版了《評估患者結局注冊登記指南（第2版）》，就如何設計、實施和評估注冊登記研究進行了詳細的說明，并將注冊登記研究定義為“一個有組織的系統，是為達到一種或更多預設的科學、臨床或政策目的，而利用觀察性研究方法，系統收集臨床及其他數據來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的特定結局”[5]。注冊登記研究是一種前瞻性的觀察性研究，在此類研究中，研究者為了分析特定人群的某種結局而在一段時間內持續地收集該人群的相關數據及信息。除真實世界研究共有的優點之外，注冊登記研究還可以將某個領域或某種疾病的相關資源在相對較短的時間內最大限度地匯集起來。這些匯集起來的資源蘊含豐富的科學信息，可以解決諸多目前臨床研究難以解決的問題，也可以為醫學研究提供諸多研究假說[6]。

事實上，國內外已有許多注冊登記研究，這些研究的開展多依托于醫院電子信息系統，并形成了多種注冊登記庫，如全球急性冠狀動脈事件注冊研究（The Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）[7]、美國的不穩定型心絞痛患者進行快速風險分層能否改善預后的CRUSADE質量改進研究[8]、減少動脈粥樣硬化血栓形成保持健康（The REduction of Atherothrombosis for Continued Health，REACH）研究[9]、全國急性心梗研究[10]及中國國家卒中注冊登記研究等。

近年來，中醫藥臨床研究領域中也涌現出了諸多RWS。在中藥不良反應研究方面，Li等[11]監測了全國6個省37家醫院自2009年4月-2013年8月使用丹紅注射液的30 888例患者，以評價丹紅注射液在真實世界使用的安全性。結果發現丹紅注射液不良反應的發生率為3.50%，且其中輕、中度不良反應占92.60%，大多數不良反應無須特殊治療，停藥后即可消失。在疾病特征研究方面，劉晶等[12]利用全國20家醫院的HIS（Hospital Information System，HIS）系統分析了9 731例骨質疏松患者臨床特征；結果發現，骨質疏松癥以60-74歲老年女性多見，中醫證候以肝腎陰虛證（36.62%）最為多見，且多在立夏、夏至及寒露3個節氣時入院。李貴華等[13]通過對全國17家醫院HIS的84 697例冠心病患者中醫證候進行分析，發現血瘀證最多，其次為氣虛、陰虛、痰濁證。李蘊銣等[14]通過對40 681例病毒性肝炎患者住院時間與節氣之間的關系進行分析，發現夏至、小暑和大暑節氣中病毒性肝炎患者住院率高于其它節氣。在中藥臨床應用方面，劉靖等[15]根據全國20家三級甲等綜合醫院HIS數據庫中的診斷、醫囑信息，采用頻數分析及關聯分析方法綜合分析了14 758例炎癥性腸病患者中西藥聯合應用情況，結果發現蒙脫石散與黃連素片聯合使用頻率最高（35.56%），其次是復方甘草與氨溴索（29.80%），云南白藥與血凝酶（28.80%），黃連素片與阿司匹林（27.91%），最常用的中藥分別是黃連素（11.96%）和云南白藥（6.55%）。艾青華等[16]整合了全國20家醫院HIS系統中51 898例使用參芪扶正注射液和32 111例使用另一種中藥注射液劑的腫瘤患者，采用傾向性評分法評價了真實世界中參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結局的影響，最后得出結論，在對癥治療的基礎上，參芪扶正注射液可以降低腫瘤患者的死亡率。在處方配伍經驗研究方面，周雪忠等[17]利用復雜網絡中無尺度網絡特性對北京市地區20余位名老中醫門診病例進行核心處方配伍結構分析，發現了方和謙老中醫的和肝湯處方配伍規律、謝海洲老中醫治療類風濕疾病的核心處方配伍結構、田從豁老中醫的核心穴位配伍結構、孫桂芝老中醫的腫瘤治療復方、薛伯壽老中醫的和法處方配伍結構和咳嗽病痰熱阻肺證門診病例的處方配伍等。

本課題組也利用以北京地區為主的多家醫院冠心病住院患者病歷構建了冠心病RWS數據庫，并以此為基礎開展了多項RWS研究，如：利用隨機行走模型動態評價了生脈注射液治療冠心病胸痛的療效，發現生脈注射液對癥治療的效果優于不對癥治療[18]；采用多因子降維法[19]和復雜網絡分析[20]法闡明了中醫證候演變規律與穩定性冠心病發生心血管事件之間的關系；利用部分可觀測的馬爾科夫決策模型優化了中西醫結合治療方案等[21]。

4 中醫藥領域開展RWS的展望

4.1 中醫藥的特點適合RWS

在長期與疾病斗爭的過程中，中醫藥形成了獨特的理論體系、思維方式和診療手段，其中整體觀念和辨證論治是中醫藥最為突出的兩大特點。在整體觀念的指導下，中醫以人為本，既重視病情的控制，又注重生存質量的改善，既重視患者的主觀感受，又重視功能恢復。因此，中醫藥對疾病的診療是通過對臟腑、經絡、氣血整體功能的調節，以建立機體內環境的穩態、維持機體功能正常運行，從而提高機體對外環境的適應能力。這種整體論治的觀念，就決定了中醫干預措施的復雜性及對具有重要臨床意義的終點結局如發病率、死亡率等的依賴性。中醫的辨證論治，強調根據患者的具體情況，結合所處的環境、氣候，給予不同的干預措施或處方。這體現了中醫藥個體化診療的特點，是中醫藥有別于現代醫學診療體系的特色和優勢。這些特點是中醫藥取得臨床療效的基石，也是中醫藥學數千年來賴以生存的、發展的源泉。但中醫藥的臨床療評價數千年來只停留在經驗水平上，其研究結果及經驗多以病例報告的形式展現，在現代醫學中幾乎處于最低級別證據，因此其療效難以得到世界范圍內的公認。因此，中醫藥臨床研究迫切需要一種合適的療效評價模式以證實其療效。

目前公認的評價手段RCT要求簡單明確的干預措施、成功的對照措施（如安慰劑）、高度同質的研究人群等，不能充分體現中醫藥整體觀念和辨證論治的特點。而RWS則以患者為中心，評價指標上重視具有重要臨床意義的終點指標及與患者生活狀態密切相關的指標如發病率、死亡率、傷殘程度、生活質量，正與中醫的整體觀念相契合；在干預措施上，RWS是以患者的意愿為基礎，結合其實際病情及所具備的醫療資源給予干預措施，這又與中醫的“辨證論治”，以及中醫豐富的治療手段相契合[22]。因此將RWS引入中醫藥臨床研究既保存了中醫特色，又不失中醫藥科研的科學性，具有廣闊的發展前景。

4.2 大數據技術為中醫藥RWS提供了支撐

21世紀，計算機、互聯網技術、云計算、移動終端、數據儲存方式的高速發展和變化宣告了一個新的時代——“大數據”時代的到來，與此同時，以數據挖掘為主的“大數據”技術應運而生。數據挖掘的定義是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數據庫中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的、但又是潛在有用的信息和知識的過程[23]。由此可以看出，大數據技術強調全面收集數據，不再追求少量個體的精確度，不再執著于事物的“因果關系”，認為與對少量個體的精準把握相比，對數據整體的近似把握更有價值。這與中醫的整體觀念，注重實際效果有相似之處，因此非常適合中醫藥的臨床研究。

數千年來 ，中醫藥領域學術思想及經驗主要通過師徒傳承及個人經驗和實踐而發展，因而常常導致學科發展和傳承困難等問題，并常因傳承方式的主觀性而備受詬病。大數據常用的技術如關聯規則、聚類分析、復雜網絡、決策樹、隱馬爾科夫模型等可以利用中醫臨床實踐過程中產生的真實數據將中醫藥數千年來形成的獨特思維和實踐經驗客觀地呈現出來（即中醫藥RWS），從而使中醫藥真實世界的傳承研究更為客觀[24，25]。此外，在信息爆炸的大數據時代，隨著電子病歷系統的普及，龐大的醫療信息以前所未有的速度增長，使醫療領域大數據研究成為必然。將中醫藥大數據的共享、整合，并在此基礎上進行分析，可以極大地提高中醫藥研究效率，并為中醫藥學新規律及新特征發現提供契機，從促進中醫藥學基礎理論、臨床診療理論及中藥臨床評價方法的創新，最終促進中醫藥的傳承與發展[26]。

總之，RWS研究將有力促進中醫藥行業的發展，為中醫藥的發展提供創新的機會，但中醫藥RWS尚處于探索階段，仍需要理論及實踐上的不斷嘗試與探討。

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12 劉晶,張寅,謝雁鳴,等.基于真實世界骨質疏松患者臨床特征與用藥分析.中國中藥雜志,2016,41(10)：1940-1946.

13 李貴華,姜紅巖,謝雁鳴,等.基于大數據84 697例冠心病中醫證候及其中西藥使用分析.中國中藥雜志,2014,39(18)：3462-3468.

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15 劉靖,姜俊杰,謝雁鳴.基于14 758例HIS數據的真實世界炎癥性腸病患者臨床特征及聯合用藥分析.中國中藥雜志,2016,41(8)：1553-1558.

16 艾青華,曾憲斌,謝雁鳴.基于傾向評分法研究真實世界參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結局的影響.中國中藥雜志,2013,38(18)：3129-3136.

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21 Feng Y, Qiu Y, Zhou X,et al. Optimizing prescription of Chinese herbal medicine for unstable angina based on partially observable Markov decision process.EvidBasedComplementAlternatMed, 2013, 2013：532534.

22 謝琪,江麗杰,劉保延,等.開展真實世界中醫藥效果比較研究的關鍵問題及對策的探討.世界中醫藥,2014,9(1)：28-31.

23 [美]Han Jiawei, Kmnber M.數據挖掘概念與技術.范明,孟小峰,譯.北京:機械工業出版社,2007.

24 徐燎宇,周晴,余恒先,等.基于知識發現的張云鵬治療非酒精性脂肪肝的組方規律研究.世界科學技術-中醫藥現代化,2016,18(6)：1046-1050.

25 吳永貴,譚子虎.基于數據挖掘對治療“癡呆”方劑及“加減薯蕷丸”用藥配伍規律的研究.世界科學技術-中醫藥現代化,2016,18(3)：446-452.

26 邵明義,劉保延,謝琪,等.中醫藥臨床科研數據的發展現狀和趨勢探討.世界科學技術-中醫藥現代化,2015,17(8)：1743-1747.

Practice of the Real-World Study on the Clinical Research of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Li Jingen1, Jiang Zhonghui2, Gao Zhuye2, Xu Hao2
(1. Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2. Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100091, China)

With the development of modern technology and clinical practice， the classic randomized controlled trial nowadays cannot meet the researchers’ needs for evidence with more reliable external validity， especially in the field of TCM. Meanwhile， real-world study (RWS) has been attracting more attention and at the forefrontof clinical research all over the world for providing evidence in conformity with the real world condition. In this paper， we firstly described the basic concept of RWS， and then found that it was characterized by large representative samples， loose inclusion or exclusion criteria， allocation of interventions according to patients conditions and willingness， long-term follow-up， and clinically relevant endpoints. By analyzing the existing examples of RWS， we noted and discussed the promising future of RWS in TCM clinical research. Finally， we hope this paper will provide some inspiration for TCM researchers.

Real-world study， traditional Chinese medicine， data mining

10.11842/wst.2017.01.011

R29

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-27

修回日期：2017-01-03

＊ 國家自然科學基金委青年科學基金項目（81303150）：冠心病中西藥聯用交互作用評價的方法學研究，負責人：高鑄燁；科學技術部國家十二五科技支撐計劃（2013BAI02B01）：基于病證結合降低冠心病穩定期心血管事件的臨床研究任務書，負責人：史大卓。

＊＊ 通訊作者：高鑄燁，醫學博士，主任醫師，主要研究方向：中西醫結合防治心血管疾病；徐浩，醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師，主要研究方向：中西醫結合防治心血管疾病。