臨床醫(yī)學(xué)倫理審查中的風(fēng)險(xiǎn)與防范機(jī)制研究

王 巖 蔡迎彬 朱 琳

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,烏魯木齊,830011; 2 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院,烏魯木齊,830011)

臨床醫(yī)學(xué)倫理審查中的風(fēng)險(xiǎn)與防范機(jī)制研究

王 巖1蔡迎彬2朱 琳1

(1 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,烏魯木齊,830011; 2 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院,烏魯木齊,830011)

文章描述了受試者在臨床研究中面臨風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn),從倫理委員會(huì)組織機(jī)構(gòu)與人員設(shè)置、培訓(xùn)、跟蹤審查及倫理監(jiān)管等方面列舉了倫理審查風(fēng)險(xiǎn)的表現(xiàn)形式,剖析原因,并提出應(yīng)通過加強(qiáng)監(jiān)管、改進(jìn)組織機(jī)構(gòu)設(shè)置、加大培訓(xùn)力度、加強(qiáng)實(shí)地訪查、完善跟蹤驗(yàn)收機(jī)制、建立獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)等措施規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

臨床醫(yī)學(xué);倫理審查;風(fēng)險(xiǎn);防范;機(jī)制

隨著新藥臨床試驗(yàn)等不斷增多,越來越多的研究者開始重視新藥、新技術(shù)及先進(jìn)診療方法的研發(fā)與推進(jìn)等的臨床研究[1]。但任何涉及人體的臨床研究都可能具有風(fēng)險(xiǎn)性。因此這些項(xiàng)目引發(fā)的倫理審查問題也浮出水面。倫理審查是進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究的國際通則[2]。如何從倫理角度權(quán)衡和比較臨床試驗(yàn)的療效與受試者的安全性而最終做出取舍,是倫理審查者承擔(dān)的一項(xiàng)重要任務(wù)。同時(shí),倫理審查者在一定程度上也承擔(dān)了判斷失誤的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此,如何認(rèn)識(shí)倫理審查中各種風(fēng)險(xiǎn)的表現(xiàn)形式,并采取相應(yīng)防范風(fēng)險(xiǎn)措施,無疑具有重要意義。這對(duì)倫理委員會(huì)的審查和監(jiān)管,以及科研管理也提出了挑戰(zhàn)。

1 受試者在臨床研究中面臨風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)

1.1 受試者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的必然性 為了證明某種藥物的療效、醫(yī)療器械的實(shí)用性某種診斷方法的有效性,在動(dòng)物試驗(yàn)、機(jī)制研究證明有效后,必須進(jìn)行人體試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。這就使一部分人要承擔(dān)臨床試驗(yàn)造成的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)包括:1)由研究中可能采取的某種干預(yù)措施等行為造成的風(fēng)險(xiǎn),如I期藥物臨床試驗(yàn)可能導(dǎo)致志愿者承擔(dān)未預(yù)測(cè)到的健康被損害的風(fēng)險(xiǎn);或Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)致患病的受試者可能面臨治療效果不顯著或無效果的風(fēng)險(xiǎn),甚至出現(xiàn)不良反應(yīng);2)為保證研究科學(xué)性而使用的設(shè)計(jì)方法所造成的風(fēng)險(xiǎn),如:接受安慰劑或?qū)φ战M治療的受試者則面臨不治療或延遲有效治療的所造成疾病進(jìn)行性加重的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 受試者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的不可避免性 人與動(dòng)物存在差異,雖然動(dòng)物試驗(yàn)成功,但并不代表人體試驗(yàn)一定能成功。就人體試驗(yàn)而言,Ⅱ期臨床試驗(yàn)未發(fā)生AE或SAE,并不代表Ⅲ期臨床試驗(yàn)就一定是安全的。

基于以上特點(diǎn),我們必須努力保護(hù)受試者的安全,風(fēng)險(xiǎn)肯定存在,即然不可避免,但可以努力被縮小或控制在最小的風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)。這就要求倫理委員會(huì)須確保風(fēng)險(xiǎn)最小化[4],這也體現(xiàn)了倫理委員會(huì)建設(shè)和倫理審查的本質(zhì)是防控受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)最小化。

2 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查風(fēng)險(xiǎn)的部分表現(xiàn)形式

2.1 倫理委員會(huì)組織機(jī)構(gòu)與人員設(shè)置存在的風(fēng)險(xiǎn) 倫理委員會(huì)是倫理審查的核心,而倫理委員會(huì)的組織構(gòu)架是確保倫理審查質(zhì)量與倫理審查工作獨(dú)立性的基礎(chǔ)和保證[5]。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求倫理委員會(huì)相對(duì)獨(dú)立,其成員應(yīng)有從事醫(yī)藥、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家及來自外單位的人員,至少五人組成,并包含不同性別、不同民族的委員,同時(shí)設(shè)有專職的倫理秘書[6]。在實(shí)際工作中,有些項(xiàng)目的倫理審查流于形式,只是多了一個(gè)倫理委員會(huì)的公章[7]。在倫理委員選擇上醫(yī)藥相關(guān)人員多傾向于身份和專業(yè),大多是科室主任,而這些主任往往又是項(xiàng)目的研究人員,這就存在機(jī)構(gòu)內(nèi)專家相互評(píng)審現(xiàn)象;其次非醫(yī)藥專業(yè)人員常是單位所在社區(qū)主任或書記等擔(dān)任,法律專家常是單位法律顧問,這些人員均與醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在一定的利益關(guān)系,并非真正獨(dú)立于研究機(jī)構(gòu),且其發(fā)言較少,話語權(quán)較弱[8-10]。因此,在倫理審查中并不能完全代表患者利益,這既違背了倫理審查的原則,也不利于規(guī)避倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 培訓(xùn)欠缺加大了審查風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)一項(xiàng)對(duì)北京地區(qū)的調(diào)查資料顯示,僅有一半左右的機(jī)構(gòu)對(duì)倫理審查委員會(huì)秘書和院內(nèi)委員進(jìn)行了非強(qiáng)制性培訓(xùn),外部委員很少參與,大多數(shù)受試者基本不知道醫(yī)院倫理委員會(huì)的存在[11]。倫理委員會(huì)由不同教育背景、專業(yè)背景的代表不同人群的委員組成,其審查能力層差不齊。在倫理審查工作中,其審查能力不是簡(jiǎn)單的加和,更不是臨時(shí)拼湊,而是要形成合力,這就需要加強(qiáng)培訓(xùn),不斷學(xué)習(xí),更新知識(shí),掌握最新法律法規(guī)等。委員知識(shí)的匱乏和無知往往容易被申辦方的方案所誤導(dǎo),或在委員討論時(shí)不敢發(fā)言,出現(xiàn)僅參會(huì)投票而非真正意義上的審查。

倫理委員的學(xué)習(xí)主要包括集中培訓(xùn)解決共性問題、個(gè)別學(xué)習(xí)解決具體問題2種方式。一般來說,醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)委員,尚需豐富倫理學(xué)、法學(xué)等知識(shí);非醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)委員則應(yīng)學(xué)習(xí)一些醫(yī)藥知識(shí)。具體來說,應(yīng)以防范受試者風(fēng)險(xiǎn)為總目的,缺什么就補(bǔ)什么[12]。如就試驗(yàn)方案和受試者分組問題,2000年新修訂的《赫爾辛基宣言》追加了關(guān)于對(duì)照組也應(yīng)該給予有效治療的條款,禁止任何已有被證實(shí)有效的診療方案的臨床試驗(yàn)設(shè)立安慰劑對(duì)照組。這就要求倫理委員及時(shí)學(xué)習(xí)最新法律法規(guī),并掌握隨機(jī)化分配受試者的原則,注意選擇安慰劑對(duì)照是否合理。例如對(duì)某一降壓新藥進(jìn)行試驗(yàn)研究時(shí),將一部分高血壓患者分配進(jìn)入安慰劑對(duì)照組,會(huì)直接對(duì)受試者構(gòu)成潛在威脅,特別是病情嚴(yán)重者,接受安慰劑雙盲研究可能發(fā)生危險(xiǎn)更大。因此,必須警惕由于安慰劑對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)的倫理審查不嚴(yán),導(dǎo)致患者進(jìn)入研究后可能失去治療并發(fā)生意外的巨大倫理陷阱。

2.3 跟蹤審查、倫理監(jiān)管不到位[13-14]跟蹤審查不到位,倫理審查也就形同虛設(shè)[15]。大多數(shù)倫理委員會(huì),在初始審查過程中,研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益、受試者的招募、知情同意書及知情的過程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、受試者隱私和保密等是倫理審查的重點(diǎn)[16],但是,項(xiàng)目批準(zhǔn)實(shí)施后的進(jìn)展情況、修改研究方案與更新知情同意書、不良事件發(fā)生情況以及項(xiàng)目完成后的結(jié)果如何等,大部分倫理委員會(huì)都未及時(shí)進(jìn)行跟蹤審查。審查整個(gè)過程前緊后松,使得部分已通過初審的項(xiàng)目存在著不少有悖醫(yī)學(xué)倫理的行為,如偽造試驗(yàn)數(shù)據(jù)、隨意修改研究方案、受試者補(bǔ)償不到位、上報(bào)不良事件不及時(shí)、未簽署知情同意書或簽署過程違背倫理原則等。藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)要求倫理委員會(huì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)程度,定期跟蹤審查試驗(yàn)的進(jìn)展情況,評(píng)估受試者的風(fēng)險(xiǎn)與受益,定期審查至少每年1次。作為倫理委員會(huì),應(yīng)依據(jù)研究風(fēng)險(xiǎn)程度制定相應(yīng)的跟蹤審查頻率,且這種跟蹤審查不應(yīng)只停留于研究者主動(dòng)遞交的書面材料,應(yīng)走進(jìn)科室,加強(qiáng)實(shí)地訪查,掌握最真實(shí)的實(shí)際情報(bào)。

3 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查風(fēng)險(xiǎn)防范措施

3.1 加強(qiáng)醫(yī)藥衛(wèi)生行政部門對(duì)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的監(jiān)管 倫理委員會(huì)的健康發(fā)展既需要通過多種方式不斷提高自身審查能力,同時(shí)也需要有健全有力的外部監(jiān)管體系,兩者相輔相成。西方國家均設(shè)有專門的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。我國的IBM目前除了國家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢查、督導(dǎo)、監(jiān)察外,其他部門對(duì)其的監(jiān)管基本處于“真空”地帶。省部級(jí)衛(wèi)生行政部門應(yīng)設(shè)立地區(qū)性的倫理監(jiān)管機(jī)構(gòu),各級(jí)衛(wèi)生行政部門應(yīng)切實(shí)履行自己的職責(zé),形成一套自上而下、上下齊管的監(jiān)管體系,加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)倫理委員會(huì)的重視,改善工作環(huán)境,規(guī)范各類標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程,促進(jìn)委員、申報(bào)者、研究者、公眾的倫理知識(shí)培訓(xùn),對(duì)于需要整改的,提出具體意見,問題嚴(yán)重者,應(yīng)取消其倫理審查資格。

3.2 改進(jìn)倫理審查組織機(jī)構(gòu)設(shè)置

3.2.1 設(shè)立專職倫理秘書 建議秘書應(yīng)具有醫(yī)藥背景,秘書除對(duì)申請(qǐng)人送審文件的完整性審查外,還會(huì)對(duì)申請(qǐng)人提交的研究方案、知情同意書和招募材料的內(nèi)容提出初步建議。其次秘書負(fù)責(zé)完善倫理委員會(huì)規(guī)章制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),在日常工作中發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時(shí)記錄,做好標(biāo)記,不斷完善相關(guān)SOP。

3.2.2 建立健全規(guī)章制度 倫理委員會(huì)應(yīng)建立委員會(huì)的組建與換屆、獨(dú)立顧問選聘等SOP,有機(jī)制保證倫理委員會(huì)工作的獨(dú)立性和透明性。

3.2.3 組建獨(dú)立顧問專家?guī)?倫理審查由很強(qiáng)的專業(yè)背景,附設(shè)穩(wěn)定的獨(dú)立顧問咨詢庫,內(nèi)含統(tǒng)計(jì)學(xué)、倫理學(xué)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等專家智庫,將有助于提高倫理審查質(zhì)量。

3.3 制定培訓(xùn)計(jì)劃,加大培訓(xùn)力度,建立多層次的倫理培訓(xùn)體系 倫理委員會(huì)秘書與委員首先必須獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局GCP培訓(xùn)證書,其次倫理委員會(huì)在每年工作計(jì)劃中應(yīng)對(duì)培訓(xùn)目的與內(nèi)容、對(duì)象與方式、時(shí)間與經(jīng)費(fèi)以及培訓(xùn)工作的分配做出全面安排[17];培訓(xùn)范圍從醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員延伸至非醫(yī)藥背景人員,從秘書、委員延伸至研究者、申辦者、志愿者及社區(qū)公眾等。培訓(xùn)內(nèi)容除生命倫理基本知識(shí)拓寬至藥物臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)原理等,注重案例研究;培訓(xùn)形式建議以現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)為主,網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)為輔,通過案例分析、專題講座、學(xué)術(shù)會(huì)議等開展教育[18]。同時(shí),要“請(qǐng)進(jìn)來,走出去”,邀請(qǐng)國內(nèi)外倫理等專家來院開展講座,現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo),同時(shí)委派委員、研究者至藥物臨床試驗(yàn)較規(guī)范的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究基地現(xiàn)場(chǎng)學(xué)習(xí),積極搭建院際之間以及國內(nèi)外交流的平臺(tái);在培訓(xùn)經(jīng)費(fèi)方面應(yīng)列入倫理年度預(yù)算。

3.4 加強(qiáng)實(shí)地訪查,完善跟蹤、驗(yàn)收機(jī)制 倫理委員會(huì)可組織專門的工作小組,對(duì)臨床研究進(jìn)行不定期的實(shí)地訪查,查看其研究方案、知情同意書是否有修改,修改后的方案、知情同意書是否經(jīng)倫理審查,研究過程是否有漏報(bào)誤報(bào)不良反應(yīng)等情況,以此方式更加客觀地評(píng)估方案的依從性,也可采用現(xiàn)場(chǎng)訪談等形式了解受試者知情同意的過程等,從而掌握研究的真實(shí)情況。其次秘書應(yīng)加強(qiáng)與研究者、申辦方的溝通交流,及時(shí)督促其遞交年度/跟蹤審查報(bào)道。倫理驗(yàn)收是對(duì)研究結(jié)題報(bào)道的抽樣審查,可將整個(gè)研究過程中受試者安全與權(quán)益保護(hù)進(jìn)行定期回顧性分析,不斷提高審查質(zhì)量。

3.5 建立獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì) 確保研究中有充分的安全措施也是保證風(fēng)險(xiǎn)最小化的一個(gè)有用方法,如不定期的監(jiān)查;建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì),或指定專人負(fù)責(zé)安全性監(jiān)察。在多中心臨床試驗(yàn)中,由數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)負(fù)責(zé)向倫理委員會(huì)報(bào)道最新信息,包括非預(yù)期的不良事件等。倫理委員會(huì)重新評(píng)估后可要求修改研究方案或暫停中止試驗(yàn),也可要求研究者增加特殊的預(yù)防措施。以此盡量避免將受試者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)之中。

總之,在審查實(shí)踐中,風(fēng)險(xiǎn)獲益分析和評(píng)估是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的過程[19]。近年來,臨床試驗(yàn)在我國醫(yī)藥行業(yè)所占的比例越來越多。SFDA的官方數(shù)據(jù)顯示,2010年我國共批準(zhǔn)了916種“新藥”開展臨床試驗(yàn),比較2008年的434種,增幅達(dá)111%。非官方數(shù)據(jù)顯示,每年數(shù)百種新藥的臨床試驗(yàn)受試者人群約50萬人。隨著受試者數(shù)量的不斷增加,防范風(fēng)險(xiǎn),保護(hù)受試者安全和權(quán)益刻不容緩,對(duì)倫理委員會(huì)審查能力的要求必然越來越高。我們應(yīng)不斷提高人體試驗(yàn)倫理審查風(fēng)險(xiǎn)管理水平,加強(qiáng)倫理委員會(huì)審查能力建設(shè),完善制度,落實(shí)制度,有效防控人體試驗(yàn)中的各類風(fēng)險(xiǎn)。

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(2015-10-13收稿 責(zé)任編輯：王明)

Risk and Prevention Mechanism in the Ethical review of clinical medicine

Wang Yan1,Cai Yingbin2,Zhu Lin1

(1AffiliatedCancerHospitalofXinjiangMedicaluniversity,Urumqi830011,China; 2TheFifthAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalCollege，Urumqi830011,China)

Describe the features of risk for subjects in clinical studies cited the risk manifestations of ethical review：the personnel organization of ethical review boards,and the composition of the ethical review board members.as well as ehical training,follow-up review and ethical regulatory.To avoid these risks,an analysis is made on the causes of ethical review risks,and recommendations are proposed on Strengthen supervision,refom of ethicaI review board setup,greater efforts on training,strengthen field visits,improving mechanism of tracking and acceptance,establishment of an independent data and safety monitoring board.

Clinical Medicine;Ethical review;Risk;Prevention

新疆醫(yī)科大學(xué)人文社科基金(編號(hào):2013XYSK60)

王巖(1982.07—),女,碩士,主治醫(yī)師,研究方向:醫(yī)學(xué)倫理學(xué),E-mail:xjwangyan2012@163.com

朱琳(1969.06—),女,碩士,主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師,研究方向:醫(yī)學(xué)倫理學(xué),E-mail:zhulintt2002@126.com

R-052

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.053