生脈注射液治療慢性心力衰竭機制研究進展

陸 璇，徐 強

（1.天津中醫藥大學2014級碩士研究生，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

生脈注射液治療慢性心力衰竭機制研究進展

陸 璇1，徐 強2

（1.天津中醫藥大學2014級碩士研究生，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

心力衰竭是由各種心臟結構異常或功能性疾病引起的心臟充盈和泵血能力下降的復雜綜合征，是絕大多數心血管疾病的嚴重階段和終末期結局。中藥治療慢性心力衰竭的作用機制研究近些年開始逐漸明朗，其中生脈注射液研究較多，臨床效果也尤為突出?，F就生脈注射液治療慢性心力衰竭的相關機制綜述如下。

1 調節神經體液機制

交感神經系統的異常激活是慢性心力衰竭患者終末期心功能惡化的重要原因之一。在心衰發生發展過程中，交感神經興奮，釋放兒茶酚胺類物質并作用于心肌細胞β受體而提高心率，增加心肌耗氧。但長期的交感神經刺激可以使β受體對兒茶酚胺類物質的反應進行性減退，直至后期可由于β受體的密度下調以及β受體與G蛋白的功能性失耦聯造成受體減敏現象，最終導致心臟收縮與舒張功能的下降，加速心臟重構［1］。因此，抑制交感神經系統活性成為治療心力衰竭的重要研究方向。近年來一系列研究證實心率的變異性可以作為交感神經和迷走神經之間平衡狀況的指標，它的降低可以反映出交感神經興奮性逐漸增強，并且在心衰患者中，心率的變異程度與左室射血分數水平呈負相關［2-3］。孫國榮等［4］觀察生脈注射液對慢性心衰患者心功能以及心率變異性的影響，應用24h動態心電圖檢測心率變異性（HRV），并分別在治療前后應用超聲心動圖檢測患者心輸出量（CO）、心搏出量（SV）、心臟指數（CI）和左室射血分數（LVEF）水平，結果顯示2周后生脈注射液組HRV、CO、SV、CI、LVEF均較西藥對照組顯著升高（P＜0.05）。

RAAS系統的過度激活使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加。血管緊張素Ⅱ可以增加收縮蛋白的合成，同時能夠刺激腎上腺皮質球狀帶合成分泌大量醛固酮，使成纖維細胞轉變為膠原纖維，最終導致心肌纖維化，加速心室重構。郭桂英等［5］觀察生脈注射液治療心力衰竭后1天、3天、5天、7天血管緊張素的含量，發現血管緊張素Ⅱ水平顯著降低，由此阻斷醛固酮的生成途徑，抑制RAAS系統的過度激活，一定程度逆轉心室重構，延緩心衰的發展。

2 改善心肌代謝

心衰發展的各個階段均有心肌能量代謝的損害，氧自由基在其中發揮著重要的作用。氧自由基生成過多或抗氧自由基物質活性降低，可以使機體內氧自由基大量堆積，引起脂質過氧化，造成過氧化損傷，誘導心肌細胞凋亡，最終使心室重構和心功能減退。而超氧化物歧化酶（SOD）被視為清除氧自由基能力的指標，它可以增強心肌抗氧化能力，保證心肌細胞免受脂質過氧化損傷。丙二醛（MDA）是脂質過氧化過程產生的脂質過氧化物，其含量可反映細胞損傷的程度［6-7］。生脈注射液可以通過清除氧自由基，增強血清SOD活性，減少脂質過氧化反應，來保護心肌細胞線粒體，改善心功能。范阜東等［8］將具有心臟瓣膜病，以及先天性心臟病等手術指征并伴有紐約心功能分級（II級）的心衰患者隨機分為西藥對照組和西藥加用生脈注射液治療組，治療組在術前3天加用生脈注射液，術中心臟停搏液中加入30mL生脈注射液靜脈滴注，兩組檢測血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。結果發現治療組手術開始前血清SOD活力高于對照組（P＜0.05），而術后24h治療組血清MDA水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 抑制炎性細胞介質

多種炎性介質的復雜作用能夠決定疾病的最終轉歸。心衰在初始階段，由于心臟損傷或基因序列的突變，單核細胞分泌的大量致炎性因子。而促炎介質不斷增加，生物活性不斷增強，反過來可加重心衰［9］。婁衛民等［10］觀察生脈注射液聯合舒血寧對心衰患者高敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響。結果發現生脈注射液聯合舒血寧治療組相比西藥治療組hs-CRP水平顯著降低（P＜0.05）。Hs-CRP不僅是反映炎性反應的指標，同時其本身還具有促進動脈粥樣硬化斑塊破裂及局部血栓形成的作用，可以作為冠心病事件的獨立預測因子，對改善預后有意義重大［11］。此外，白細胞介素同樣是近些年研究熱點之一，IL-1、IL- 8等炎性因子可以促使心肌細胞表達誘生型一氧化氮（iNOS），并通過鳥苷酸環化酶途徑阻止鈣離子內流，產生負性肌力作用，降低心肌收縮力，促使心肌細胞凋亡，使心腔不斷擴大，加重心力衰竭。宋瑩瑩等［12］用ELISA方法檢測心衰患者血清中IL-1、IL-8、IL-12和IL-18的表達，結果與模型組對比，生脈注射液組IL-1、IL- 8、IL-12和IL-18含量下調更明顯（P＜0.05）。

4 抑制心肌纖維化

心衰發展過程中，心肌間質的重構主要是由于心肌細胞胞外基質合成和降解失衡，在缺血、缺氧、炎癥等各種致病因素不斷作用下，成纖維細胞不斷增殖，并向肌成纖維細胞表型不斷轉化。膠原合成逐漸增加，而降解不斷減少，導致膠原大量沉積，最終導致心肌纖維化［13］。實質是心室肌膠原容積分數（CVF）增高，而在膠原纖維中，有一種特有的膠原蛋白羥脯氨酸（Hyp），它只在彈性蛋白存在少量，其他蛋白中均不存在，所以它可以準確反應膠原代謝情況［14］。唐昱等［15］采用Iso 5mg.kg-1.d-1皮下注射制造大鼠心肌纖維化模型，應用分光光度法檢測Hyp、CVF濃度，結果顯示生脈注射液能夠顯著降低CVF、Hyp的含量（P＜0.01）。

5 改善心臟泵血功能

心臟泵血功能下降是心力衰竭最基本改變，心衰過程中左室收縮功能異常導致泵血功能下降。因此，左室容積及射血分數是衡量左心室功能的重要指標。以往較多文獻研究中均已證實生脈注射液能夠通過提高左室收縮、舒張末期內徑及左室射血分數來改善心功能。此外，馬成彬等［16］通過二維超聲斑點追蹤顯像技術觀察常規西藥組和生脈注射液組各個節段收縮期峰值的縱向應變（LS）以及縱向應變率（LSR），結果發現生脈注射液組LS、LSR、LVEF有明顯提高（P＜0.05），左室收縮改善顯著。

6 改善心室復極及降低QT離散度

心衰患者體表心電圖QT離散度（QTd）普遍延長，QTd的延長反映心室肌細胞復極速度減慢，在不同階段存在復極差異性和異質性，期間極易產生多發性折返激動，這正是發生心衰后惡性心律失常的電生理基礎之一。研究認為，QT離散度與慢性心力衰竭嚴重程度呈正相關，是預測在心力衰竭發展過程中發生惡性心律失常的重要指標［17］。史培杰等［18］觀察53例心力衰竭患者用生脈注射液治療前后QTd的改變，結果治療后治療組QT離散度顯著降低。王志強［19］用生脈注射液治療慢性心功能不全，測定入院當天、治療6周和6個月時間心衰患者的QTd，并同時觀察惡性室性心律失常事件發生情況。結果生脈注射液能夠降低QTd，減少惡性心律失常的發生。

7 抗血栓形成

心衰患者存在內皮細胞受損和血小板活化，因此導致血栓發生率增高，且與心力衰竭的嚴重程度密切相關。一旦內皮細胞受損，內分泌功能功能發生障礙，血管假性血友病因子（vWF）分泌增多，并與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物（GPⅡb/Ⅲa）結合，使血小板激活，聚集在內皮損傷處形成微血栓，且血漿中vWF含量與損傷程度呈正相關。而P-選擇素是細胞表面高度糖基化的單鏈跨膜糖蛋白，內皮細胞受損時，可以被活化的血小板可持續表達［20-21］。張育彬等［22］在常規西藥治療基礎上加用生脈注射液治療慢性心力衰竭，結果血漿P-選擇素、vWF，D-二聚體明顯下降。韓宇［23］用低分子肝素鈉聯合生脈注射液治療伴有心衰的圍生期心肌病，與阿司匹林抗血小板治療的對照組比較，不僅各項心功能指標改善顯著（P＜0.05），且D-二聚體水平也下降明顯（P＜0.05）。

8 小 結

生脈注射液治療心力衰竭主要通過調節神經體液機制、改善心肌代謝、調節炎性介質、抑制心肌纖維化、改善心臟泵血功能、抗血栓、改善心室復極等具體機制達到的。它具有中成藥成分的多樣性、多靶點的特點，可以從多個方向延緩心力衰竭的發展，其中諸多機制可以改善心室重構，這在治療心衰方面至關重要。近期有研究表明microRNA參與了心臟重構的病理生理過程，并且影響心肌纖維化，誘導心肌細胞的凋亡，最終導致心力衰竭［24］。其中，microRNA－499作用尤為突出［25］，其可以通過提高鈣調賴磷酸酶的活性以及抑制發動相關蛋白1（Drp1），來調節線粒體裂解，最終使心肌細胞凋亡，加重心衰的發展。而生脈注射液是否可以通過對microRNA基因表達的調控來改善線粒體功能，從而抑制心衰后心肌細胞的凋亡，成為研究的熱點。

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A

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徐 強