代謝手術治療肥胖合并糖尿病的現狀及展望①

李 凡，孫世波，孫 巖

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱，150000)

·綜 述·

代謝手術治療肥胖合并糖尿病的現狀及展望①

李 凡，孫世波，孫 巖

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱，150000)

隨著人們生活水平的提高，肥胖患者逐年增多，但何為肥胖及由肥胖引起的相關并發癥并未因此得到相應普及，其并發癥的嚴重性也并未得到正確認識。肥胖癥作為一類病而不是單純的一種體態，得到了臨床醫生越來越多的重視，在臨床外科醫生不斷地嘗試中，出現了目前較多采用的幾種術式，并在研究過程中發現肥胖患者伴發的其他相關代謝并發癥同時得到了控制與改善，較多肥胖合并糖尿病患者術后無需再使用降糖藥物，雖然患者術后存在一些相關并發癥，但對于體重指數較大或糖尿病病情較重內科治療無法緩解的患者仍有較大獲益。因此類手術發展時間較短，暫無大宗數據報告支持，且涉及方向復雜，此類手術機制目前無明確結論，但相信在未來持續的研究中會得到確切答案，使更多患者受益。

肥胖癥；糖尿病；代謝手術；綜述

肥胖癥作為一種多因素疾病，近年因肥胖人群迅猛增長及因肥胖帶來的各種嚴重并發癥而逐漸被人們所重視，據世界衛生組織全球疾病負擔研究的一項最新分析顯示，自1980年以來，全世界肥胖/超重的成人比率增長了28%，兒童增長了47%，另一項調查研究則顯示，我國肥胖癥人數已接近1億，躍居第一位[1]，肥胖癥已不容忽視。

1 對肥胖及相關并發癥的認識

肥胖癥，一般認為是因機體脂肪積聚過多、脂肪組織過量擴增到一定程度，對機體有負面影響的一種身體狀態，較常用的判斷指標為體質指數(body mass index，BMI)，健康人群的BMI為18.5～24.9 kg/m2，超重為25.0～29.9 kg/m2，肥胖則為30 kg/m2，BMI在30～34.9 kg/m2為Ⅰ度肥胖，35.0～39.9 kg/m2為Ⅱ度肥胖，BMI>40 kg/m2為Ⅲ度肥胖[2]。而自2014年以來，肥胖癥是一種由遺傳、環境共同作用導致的慢性疾病逐漸得到認可，美國臨床內分泌醫師協會(American association of clinical endocrinologists，AACE)、美國內分泌學會(American association of clinical endocrinologists，AACE)于2014年共同發布的《2014年關于肥胖作為慢性疾病的新診斷框架的立場聲明》提出，肥胖診斷定義應從“以體重指數(BMI)為中心”轉變為“以肥胖相關并發癥為中心”。因BMI不能反映其對健康的影響程度，此聲明將BMI與肥胖相關并發癥相結合，并對其進行分級，即肥胖0、1、2階段[3]，不同階段分別對應相應干預、治療措施，及早提高肥胖患者對自身體重及相關并發癥的關注。

肥胖及其相關并發癥會對人體健康產生很大危害，嚴重影響生活質量，成人常見并發癥如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血壓、高尿酸血癥、血脂代謝紊亂、骨關節炎、睡眠呼吸暫停綜合征、癌癥等，兒童肥胖可能會在成長過程中逐漸形成自閉、抑郁、暴躁易怒等性格，甚至影響兒童智力發展[4]，并有研究證明，重度肥胖患者的壽命與預期壽命相比可能要短20年[5]。

2 手術治療肥胖合并T2DM

傳統認為糖尿病為內分泌疾病，在不同糖尿病階段通過健康教育、心理社會干預、運動飲食干預[6]、各型降糖藥物及胰島素控制血糖，短期內可較好地控制血糖，但很難長期維持，甚至一些藥物因其較差的耐受性及安全問題被提出異議[7]，除個別藥物外對體重也無明顯改善。已有研究表明，肥胖是T2DM重要的風險因素之一，最新的全國肥胖與代謝綜合征調查結果顯示，我國超重與肥胖癥人群的DM患病率分別為12.8%與18.5%，所有T2DM患者平均BMI為25.0 kg/m2[8]。世界范圍內肥胖合并糖尿病患者逐漸增多，引起更多臨床外科醫師的關注。1954年Kreman等完成了第一例空回腸旁路手術從而開創了手術治療肥胖的先河，1980年北卡羅來納大學的Pories等行胃旁路手術治療患者肥胖癥時發現，合并T2DM的患者術后血糖很快恢復正常，并根據初期動物實驗及后期人類手術的結果開展了一系列研究，我國最早由鄭成竹教授于2000年開展，進行了第一例可調節胃束帶手術，隨后一系列術式被應用于臨床，并取得了較好的臨床效果，為肥胖合并糖尿病患者打開了一扇新的大門，為適應我國減重與代謝外科發展的需要，2012年還成立了中國醫師協會外科醫師分會肥胖和糖尿病外科醫師委員會(Chinese society for metabolic & bariatric surgery，CSMBS)，為我國減重與代謝外科發展提供了堅強的后盾。

2.1 常見術式 減重手術經過幾十年的演變與發展，逐漸形成限制型、吸收不良型兩大類手術方式，近年由于腹腔鏡技術的快速發展，傳統開腹減重手術逐漸被腹腔鏡手術取代，目前較普遍應用的手術方式包括四種：腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術或轉流術(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)、腹腔鏡可調節胃束帶術(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、膽胰分流并十二指腸轉位術(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)[9]。

2.2 各術式的應用現狀 LAGB最早于1982年由Szinicz等[10]提出，于1986年由美國Kuzmak等[11]首次應用，1993年首次報道。此術式操作簡單，不改變胃解剖結構，但因術后減重、降糖效果相對較差，且術后并發癥發生率較高、術后需要對綁帶進行調節等不利因素除少數地區外基本已不再應用；據統計，至2013年該術式的應用已降至1%[12]。BPD-DS是通過減少營養物質在腸道內吸收達到減重目的的手術，最早由Marceau等設計改良，首例腹腔鏡手術于1999年完成，雖然術后體重及其他代謝指標恢復較其他術式有明顯優勢，但手術操作復雜，對術者要求較高，且術后出現營養不良性并發癥發生率及死亡率較高，在我國主要應用于BMI超過60 kg/m2或其他術式效果不滿意的修正手術[13]；LRYGB及LSG近年的應用數量逐年升高，LSG最早被作為伴有較多合并癥、BMI>60 kg/m2患者的第一步手術，后期經過研究表明部分患者并不需要第二步手術治療，2009年，美國肥胖及代謝外科學會聲明，LSG可作為特定人群的獨立減肥手術[14]。在我國主要用于糖尿病病情較輕或僅有胰島素抵抗的肥胖患者，對糖尿病及其他代謝并發癥的控制不及LRYGB。自1966年首次行胃旁路術至今，經歷數次改進終成現在的LRYGB，因治療肥胖癥及相關并發癥等療效顯著，并發癥較少，已成為治療肥胖癥的金標準術式[15]，術后患者T2DM的完全緩解率達80%[16]。

以上幾種術式對肥胖及其相關代謝并發癥均得到較好的改善，近年研究表明，各減肥手術對T2DM相關并發癥也均有緩解[17]。

3 術后并發癥

3.1 術后營養相關并發癥 肥胖患者存在營養過剩的同時，部分患者尚存在營養不良的情況，目前較多證據表明，代謝手術后患者容易出現營養素缺乏癥狀，包括維生素B、D及葉酸缺乏、因鈣鐵吸收不足引起的缺乏癥狀，其中維生素D缺乏率高達81%[18]，因此術前對患者的營養狀況評估顯得尤為重要，建議圍手術期即應適當補充營養素，并在術后定期隨訪，及時調整用量[19]。目前要求代謝手術后患者在體重減輕階段使機體處于負能量平衡，適當補充營養素并保證充足蛋白質攝入[20]。而對于BMI>50 kg/m2的患者，術前適當減重可減少肝臟體積、縮短手術時間、減少術后并發癥，患者能明確受益[21]。

3.2 術后胃食管反流病與傾倒綜合征 對于世界范圍內采用最多的LRYGB及LSG而言，LSG較常見的并發癥如胃食管反流病，術后可通過口服藥物得到適當控制；LRYGB常見并發癥為傾倒綜合征，但因此術式使食物很快通過胃空腸，決定了此并發癥無法避免，建議吻合口嚴格控制在0.75～1.25 cm[22]。

3.3 代謝手術與術后膽囊切除術的相關性 代謝手術患者術后有相對較高的膽囊切除手術率。研究表明，代謝手術后體重快速下降與膽囊結石形成有相關性，術后3個月多余體重減少百分數(percentage of excess body weight loss，EWL%)大于25%的患者術后行膽囊切除的概率增高[23]；同時該研究結果顯示，并不支持無癥狀膽囊結石患者預防性切除。

4 代謝手術治療肥胖及相關并發癥可能的機制

代謝手術治療肥胖合并糖尿病在患者體重還未明顯下降時血糖即出現較明顯的改變，關于代謝手術治療肥胖及相關并發癥的機制目前尚無定論，但存在一些可能的學說。

4.1 熱量限制與體重減少 胃促生長素主要由胃底細胞分泌，主司人的食欲、增加營養物質吸收、促進脂肪形成等，分泌增多時食欲增加，攝食增加，并抑制胰島素分泌。該學說認為，代謝手術后患者胃促生長素分泌減少，食欲降低，胃容量減少，限制了熱量的攝入，減低體重，兩者均能在一定程度上改善胰島素敏感性。而Lips等[24]的實驗也證明了術后熱量攝入減少是減重術后短期內糖代謝改善的主要機制。

4.2 前腸假說 該假說認為手術減少了食物通過消化道時對胃十二指腸的刺激，胃腸道中拮抗胰島素的信號減少，從而促進胰島素的合成及釋放，甚至增加了胰島素的敏感性。Rubino等通過動物消化道的改道及重建后實驗數據認為，“前腸假說”是胃轉流手術后糖代謝改善的主要機制。但此機制并不能解釋袖狀胃切除手術患者T2DM的改善。

4.3 后腸假說 該假說認為，因食物快速運至小腸遠端，促進了腸源性內分泌激素的產生，而改善患者血糖狀態。腸源性內分泌激素包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)、抑胃肽、酪酪肽等。其中GLP-1由小腸L細胞分泌，在機體能量代謝與維持血糖穩定中發揮重要作用，能促進胰島素的釋放、延緩胃排空、延長飽腹感時間，對患者體重及糖尿病的控制均有較明顯的效果。

4.4 膽汁酸學說 對膽汁酸的研究近年受到越來越多的關注。有研究表明，胃轉流術后患者膽汁酸水平明顯升高[25]，且糖尿病病情緩解的患者膽汁酸水平較非糖尿病、糖尿病未緩解的患者明顯升高。膽汁酸通過激活膽汁酸受體上調GLP-1分泌，改善患者糖尿病病情，Andriy等的動物實驗表明，患者體重減少最大值與其膽汁酸水平呈正相關[26]。

4.5 腸道菌群學說 通過大量動物實驗表明，在無菌環境中生長的小鼠因缺乏腸道菌群，其患糖尿病的風險較正常小鼠更高，調節腸道菌群可改善胰島素抵抗狀態，提高胰島素敏感性，而T2DM患者中也發現某些菌群的缺失，Li等動物實驗表明，胃旁路術與菌群移植的減肥效果相當。

關于代謝手術治療肥胖合并相關并發癥的機制并不能用任何一種單一理論來完全解釋，以上因素相互影響、促進，共同發揮作用，更復雜的機制仍有待發現、探討。

5 代謝手術展望

減重代謝手術在我國起步較晚，但發展尚快，開展手術以來各地均取得較多進展，為肥胖合并各種代謝并發癥的患者帶來巨大受益。近年多學科診療模式使代謝手術由單一普通外科操作轉化為由多學科團隊合作執行，使患者診療過程由粗糙變得精細，在各個環節為患者提供保障；加速康復外科理論融入代謝手術，使診療更為科學，減少患者生理與心理的創傷應激，為患者帶來最佳的治療效果；當代謝手術走進“精準醫學”時代，更安全、更高效、更微創的多元目標走向統一，使患者最大程度受益。代謝手術在國內發展仍有一段路要走，需要更多數據支持及更多醫者的堅持與堅信，相信未來一定會有更好的結果，為肥胖合并代謝相關并發癥患者擁有正常生活帶來一番新天地。

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2016-08-28)

①*通訊作者：孫 巖，E-mail:sun628yan@hotmail.com