抗Jo—1抗體綜合征臨床分析

林舒緩　鄭祥雄

【摘要】 目的：分析17例抗Jo-1抗體綜合征病例的臨床特點。方法：選取本院2008年1月1日-2015年12月31日收治的Jo-1抗體綜合征17例患者的臨床資料進行回顧分析。對17例患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗檢查及治療方法進行研究，并對其進行統(tǒng)計學分析。結果：17位患者中包括女11例，男6例，女性與男性的比例為1.8∶1，年齡33～69歲，平均（52.21±18.42）歲，病程1個月～8年，平均（25.27±9.93）個月。初治13例，復發(fā)病例4例。臨床表現(xiàn)包括：肌炎、多關節(jié)炎、間質性肺炎、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象。間質性肺炎發(fā)生率為100%。結論：抗Jo-1抗體綜合征患者臨床多以多關節(jié)炎或肌炎起病，肌炎程度一般較輕。ILD在抗Jo-1抗體綜合征中發(fā)生率高，為患者主要死因，該病惡性腫瘤伴發(fā)率低。

【關鍵詞】 抗Jo-1抗體綜合征； 臨床分析； 肌炎； 皮肌炎； 間質性肺炎

Clinical Analysis of Anti-Jo-1 Antibody Syndrome/LIN Shu-huan，ZHENG Xiang-xiong.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：044-047

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical characteristics in 17 cases with anti-Jo-1 antibody syndrome.Method：The clinical data about 17 patients with anti-Jo-1 antibody syndrome in our hospital from January 1，2008 to December 31，2015 were reviewed.The clinical data，clinical manifestation，clinical examinations and treatment methods were investigated.Result：For 17 cases，there were 11 female cases and 6 male cases，the male/female ratio was 1.8∶1，the onset age ranged from 3 to 69 years old，the average age was（52.21±18.42）years old；the disease course was 1 month to 8 years；the average disease course was（25.27±9.93）month.There were 13 cured cases and 4 recurrent cases.The clinical characteristics included myositis，polyarthritis，interstitial pneumonia，fever，technical hand and Raynauds phenomenon.The incidence rate of interstitial pneumonia was 100%.Conclusion：Anti-Jo-1 antibody syndrome patients with arthritis or myositis onset myositis degree generally lighter.ILD anti-Jo-1 antibody syndrome in high incidence is the main cause of death in patients with low incidence of the disease associated with malignant tumor.

【Key words】 Anti-Jo-1 antibody syndrome； Clinical analysis； Myositis； Dermatomyositis； Interstitial pneumonia

First-authors address：Fujian Medical University Union Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.012

隨著近年來相關研究的不斷深入，很多學者指出，若有患者體內的抗Jo-1抗體檢查結果為陽性，則其會出現(xiàn)一組特別的癥候群，在臨床被稱為Jo-1抗體綜合征[1-2]。對于Jo-1抗體綜合征患者，其臨床治療效果較差，且停止治療后病情容易反復發(fā)作，預后十分不理想。抗Jo-1抗體（抗組氨酰tRNA合成酶抗體）可在15%～25%多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者中檢測出陽性，是最常見的一種抗合成酶抗體[3-4]。但由于抗Jo-1抗體綜合征是一種少見病，該病的流行病學研究很少。為使人們能夠正確認識抗Jo-1抗體綜合征，為了提高本院對該病治療方法的合理性，本文對17例抗Jo-1抗體綜合征患者的臨床資料進行了回顧性分析，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月1日-2015年12月31日本院風濕科確診為抗Jo-1抗體綜合征或肌炎/皮肌炎或抗合成酶抗體綜合征的患者17例。

1.2 診斷標準 符合PM/DM診斷標準：1975年由Bohan和Peter提出的PM/DM的分類方法和診斷標準。具體如下：（1）是否存在對稱性肌無力：患有肌炎/皮肌炎的患者會出現(xiàn)肩胛帶肌以及頸前伸肌有連續(xù)數(shù)周或者是數(shù)月的對稱性肌無力現(xiàn)象。（2）肌炎/皮肌炎患者在檢查時可顯現(xiàn)出明顯的肌纖維變異、核膜與核仁異常現(xiàn)象，且存在細胞變性，筋膜鄰近結構發(fā)生萎縮，且纖維大小各異，通常情況下還會伴有炎性滲出。（3）患者皮膚嚴重受損，還存在皮疹、眼瞼水腫等和Gottron征。（4）實驗室檢查可看出血清肌酶含量明顯升高，且肌電圖出現(xiàn)三聯(lián)征改變，插入性激惹和異常的高頻放電。

1.3 納入與排除標準 納入標準：（1）符合診斷標準；（2）患者的抗Jo-1抗體檢查呈陽性；（3）患者年齡均不低于18歲；（4）各項臨床資料齊全，可滿足本次研究所需；（5）患者及家屬對本次研究內容完全知情，必要時可于研究前指導其獨立簽署知情同意書（該協(xié)議由本院倫理研究會制定）。排除標準：（1）排除合并其他免疫系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)疾病者；（2）排除惡性腫瘤患者；（3）排除處于妊娠、產褥、哺乳等生理特殊時期女性人群；（4）排除心、肝、腎、腦、肺等機體重要器官嚴重病變（器質性）者。

1.4 方法 以回顧性分析方法，設計調查，收集臨床資料，調查以下內容：（1）一般情況：年齡、性別、體重、病程、既往史；（2）臨床表現(xiàn)：體溫升高、全身無力，呼吸、消化、發(fā)音及吞咽功能減退，技工手、雷諾現(xiàn)象，出現(xiàn)關節(jié)炎、關節(jié)侵蝕以及關節(jié)畸形現(xiàn)象；（3）實驗室檢查：心臟彩超、肌酶水平、抗核抗體譜、肌肉活檢、肺部X線片/CT以及肺組織活檢；（4）患者的臨床治療方案[5-6]。

2 結果

2.1 一般情況 本組患者男6例，女11例，年齡33～69歲，平均（52.21±18.42）歲；病程1個

月～8年，平均（25.27±9.93）個月；初治13例，復發(fā)4例；13例表現(xiàn)出全身癥狀，如消瘦、發(fā)熱；肌炎8例，關節(jié)痛6例，肌炎、關節(jié)痛同時發(fā)生者2例，氣促1例，經活檢診斷為鼻咽癌1例。

2.2 皮膚、肌肉情況 6例患者觀察到皮膚癥狀，其中“技工手”5例，Gottron征2例，顏面、頸胸部彌漫性紅斑、丘疹3例；15例（88.2%）患者有不同程度近端對稱性肌炎癥狀，包括肌痛、肌肉壓痛、肌無力。吞咽困難3例，抬頭困難2例。

2.3 心血管情況 通過觀察患者臨床癥狀、輔助檢查，14例發(fā)生心血管病變。9例患者出現(xiàn)氣促、胸悶、胸痛、心悸等臨床表現(xiàn)；14例發(fā)現(xiàn)心電圖和/或超聲心動圖異常，其中發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓4例。在9例患者中觀察到了手部雷諾現(xiàn)象。

2.4 肺部情況 17例患者均行肺部影像學，16例肺CT，1例胸片檢查，均提示肺間質性病變，表現(xiàn)為條索影、斑片影、網格狀影。結合臨床及實驗室檢查，10例合并肺部感染。

2.5 伴發(fā)疾病情況 1例男性患者合并鼻咽癌，1例重疊類風濕關節(jié)炎（RA）。

2.6 特殊檢查情況 肌肉活檢：6例進行腓腸肌病理活檢，1例肌纖維大致正常，未見炎性細胞浸潤，5例腓腸肌組織見輕度肌纖維變性、萎縮，間質炎性細胞浸潤。肌電圖：15例進行肌電圖檢查，11例見肌源性損害。治療前患者的血清肌酶情況見表1。

2.7 治療與轉歸 本組病例均予糖皮質激素治療，其中1例行激素沖擊治療，8例使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療（包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、來氟米特），3例聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療。12例（70.6%）治療后病情好轉，4例（23.5%）自動出院，1例（5.9%）由于臨床存在ILD合并肺部感染，死于呼吸功能衰竭。

3 討論

炎性肌病亦被稱為特發(fā)性炎癥性肌病，目前，尚不十分明確該病的發(fā)病機制，其臨床表現(xiàn)主要有頸部、咽部、髖周及肩周處肌群發(fā)生進行性無力，炎性肌病主要包括原發(fā)性多發(fā)性肌炎、包涵體肌炎及原發(fā)性皮肌炎等病癥。大部分炎性肌病患者都會產生肌炎特異性自身抗體或是肌炎相關性自身抗體等一些特殊的自身抗體，肌炎相關性自身抗體中臨床最多見的即為抗核抗體[7-8]。此兩者之間的主要區(qū)別為肌炎相關性自身抗體和某個肌炎亞型不存在明顯相關性，而肌炎特異性自身抗體對于蛋白質合成過程中產生的一些核成分具有一定的針對性，通常是受到不同臨床癥狀與疾病的影響。由于肌炎特異性自身抗體相互排斥，所以在一般情況下，患者體內只會存在一種肌炎特異性自身抗體，有些患者在發(fā)病之前體內就已經出現(xiàn)抗體。多關節(jié)炎、肌炎以及間質性肺炎，都是ASS的臨床表現(xiàn)，此外，患者還可能會有技工手、體溫升高或是雷諾現(xiàn)象等癥狀。

抗Jo-1抗體綜合征為肌炎/皮肌炎的一種特殊類型，是較為罕見的自身免疫性疾病，流行病學研究很少，人群中的患病率尚不清楚。本組性別比例約為男∶女=1∶1.8，發(fā)病年齡均≥30歲，30～60歲中青年共14例（82.4%），好發(fā)人群為中青年女性。

抗Jo-1抗體陽性者臨床上多表現(xiàn)為PM，較少表現(xiàn)為DM或重疊綜合征，在Mielnik等[1]的研究中，該比例為PM：DM/重疊綜合征=2.04∶1。本組病例符合PM9例、DM4例、PM重疊RA1例，PM∶DM/重疊綜合征=1.8∶1，與文獻[9-10]報道相近?？笿o-1抗體綜合征特征性的皮膚改變是技工手（手掌面外側、手指皮膚角化、裂紋、脫屑，示指橈側尤著）。15例患者出現(xiàn)肌炎癥狀，累積吞咽肌3例（17.6%），患者臨床癥狀、血清肌酶水平及肌肉病理均提示肌炎較輕。有研究表明，血清中抗Jo-1抗體可檢出于臨床肌炎發(fā)生前，且抗體陽性時肌炎發(fā)生率高達78%～91%，但肌炎程度較輕，較少累積吞咽肌。

Mozaffar等[4]的研究均發(fā)現(xiàn)，本病肌肉病理符合炎性肌病的病理特點，不同的是其毛細血管密度正常，肌萎縮、再生或鄰近肌筋膜周的肌纖維壞死程度不同，肌束周圍炎癥細胞浸潤以巨噬細胞為主，由此可見，該病很可能是因為受到免疫介導的結締組織紊亂的影響而產生的，而組織損傷則可能是由于抗Jo-1抗體導致的。本次研究中有6例患者的肌纖維正常或是存在輕微變性，此外，患者的漿細胞浸潤以及間質淋巴細胞情況比較差，然而本次研究中沒有患者出現(xiàn)巨噬細胞浸潤，這可能是和此次研究收納病例數(shù)較少有關。ASS患者中ILD發(fā)生率高達50%～100%，肺部受累為ASS患者的主要死因，但目前尚無研究報道抗Jo -1抗體綜合征患者肺部病變的發(fā)生率，本組ILD發(fā)生率高達100%，該病患者如出現(xiàn)呼吸困難癥狀，應該重點鑒別ILD。高分辨率CT（HRCT）是診斷ILD的金標準。肺組織活檢對ILD的確診、預后、指導治療起重要作用，但ASS相關性ILD的病理類型無特異性[11-12]。在一些抗Jo-1抗體綜合征病例中，ILD可為主要表現(xiàn)，并且無肌炎癥狀存在，此類患者在接受糖皮質激素治療后未能達到理想效果，和單一激素治療方法相比，同時采取免疫抑制劑治療，其效果更佳理想，CTX可提高5年生存率。本組3例以肺部病變?yōu)槭自\癥狀，糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后肌炎及肺部癥狀好轉。

在張亞萍等[13]的33例抗Jo-1抗體綜合征臨床分析中。抗Jo-1抗體綜合征患者心血管受累發(fā)生率為33.3%。結合臨床癥狀及輔助檢查，本組共有14例（82.4%）患者出現(xiàn)心血管病變，4例肺動脈高壓。一項病理研究發(fā)現(xiàn)肺動脈內膜增生，提示發(fā)生肺動脈高壓的機制為血管炎，而非ILD誘導組織缺氧激發(fā)的血管收縮。

本病所致關節(jié)病變易誤診為RA[14-15]。本組13例（76.6%）累及關節(jié)，出現(xiàn)對稱性關節(jié)痛或關節(jié)炎，8例起病時發(fā)生關節(jié)痛，4例（包括1例手部天鵝頸樣畸形患者）行受累關節(jié)X線片檢查，均未見關節(jié)侵蝕。鄧文靜等[16]的研究指出，該病關節(jié)受累不僅有變形性非侵蝕性關節(jié)炎伴拇指半脫位、關節(jié)痛以及非變形性非侵蝕性小關節(jié)炎這些形式，還有侵蝕性對稱性多關節(jié)炎，該類型需重點與RA鑒別。

本組病例中1例50歲男性患者在鼻咽癌化療期間因肺部感染行肺部CT發(fā)現(xiàn)ILD，進而查抗Jo-1抗體陽性，無典型皮膚關節(jié)癥狀。目前普遍認為血清學陰性者患惡性腫瘤的危險性更高，只有為數(shù)不多的病例報道中可見抗Jo-1抗體與惡性腫瘤共存，一般情況下，腫瘤相關性DM與技工手、間質性肺病、雷諾現(xiàn)象以及關節(jié)炎等一些臨床表現(xiàn)并不同時存在。本例患者臨床即無DM典型的皮膚、關節(jié)癥狀[17-18]。

目前尚無對照研究來指導抗Jo-1抗體綜合征治療，臨床上糖皮質激素是抗Jo-1抗體綜合征及ILD的一線治療方案[19]。17例患者中8例聯(lián)合CTX、環(huán)孢素、來氟米特等免疫抑制劑治療。難治病例可使用激素沖擊療法及聯(lián)合應用CTX，但目前免疫抑制劑的效果尚不肯定[20-23]。由于甲氨蝶呤（MTX）與呼吸系統(tǒng)不良事件發(fā)生風險的增高相關，臨床對MTX的使用尚存在爭論。本組初治緩解的有12例，初治緩解率為92.3%，4例復治，因為目前可隨訪的患者數(shù)量少，就不同文獻報道，本病的復發(fā)率可以從6.0%～82.4%，死亡率為12%～40%[24-25]。ILD是影響患者的發(fā)病率及死亡率的主要因素，本次研究中有1例患者死亡，病死率為5.9%，是由于間質性肺疾病并發(fā)肺部感染致使患者出現(xiàn)呼吸衰竭，最終造成其死亡。因此，具有前瞻性和治療性的針對間質性肺疾病的臨床試驗是現(xiàn)今臨床中作中亟待解決的問題，以此來對間質性肺疾病進行指導治療，以使患者的生存率得到有效提高。

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（收稿日期：2016-11-25） （本文編輯：張爽）