亞低溫治療對高血壓腦出血后腦水腫及血清基質金屬蛋白酶-9的影響

李富強 王 偉 馮 濤 尹曉剛 鄧 倩 劉榮志 白宏英

1)南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院神經內科 南陽 473000 2)南陽醫學高等專科學校人體解剖室教研室 南陽 473000 3)鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014

亞低溫治療對高血壓腦出血后腦水腫及血清基質金屬蛋白酶-9的影響

李富強1)王 偉2)馮 濤1)尹曉剛1)鄧 倩1)劉榮志2)白宏英3)

1)南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院神經內科 南陽 473000 2)南陽醫學高等專科學校人體解剖室教研室 南陽 473000 3)鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014

目的 探討亞低溫治療對高血壓腦出血后腦水腫及血清基質金屬蛋白酶-9的影響。方法 67例高血壓腦出血患者隨機分為亞低溫組和常規組。常規組給予脫水降顱壓、神經保護藥物、控制血壓、支持對癥及防治并發癥等綜合治療。亞低溫組在常規組治療的基礎上加用顱腦局部亞低溫、冰毯及頸部大血管處冰袋降溫7 d，維持體溫35 ℃，后24 h逐步復溫到正常。評價2組治療前后腦血腫及腦水腫體積、血清MMP-9水平。結果 治療后，亞低溫治療組腦水腫量較常規組相比顯著減少，差異有統計學意義(P<0.05)；亞低溫治療組血清MMP-9水平治療3 d、7 d后較常規組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 亞低溫治療可減輕腦出血患者腦水腫，減少血清MMP-9水平。

亞低溫；腦出血；腦水腫，基質金屬蛋白酶-9

高血壓腦出血是神經內科常見的危重癥疾病，致殘率高、死亡風險大。腦出血后腦實質內血腫直接破壞正常解剖結構，壓迫周邊腦組織；且伴隨血腫成分分解繼發炎癥反應導致血腦屏障破壞引起腦水腫導致二次傷害。基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是一種鋅離子作為輔酶的金屬酶，可降解Ⅳ膠原蛋白，破壞血腦屏障引起腦水腫，腦出血后MMP-9表達升高。亞低溫是一種應用物理方法將體溫降低到32 ℃～35 ℃的治療方法。動物研究證實，亞低溫可減輕小鼠腦出血后的水腫形成[1]。亞低溫給急性腦損傷病人提供神經保護作用[2]。但亞低溫治療高血壓腦出血的臨床資料不足，機制不明。本研究以高血壓腦出血患者為研究對象，探討亞低溫對高血壓腦出血患者是否具有保護作用及其機制。

1 對象與方法

1．1 研究對象 我院2013-03—2014-03收治的腦出血患者67例，發病3 h ～ <12 h入院。符合全國第4屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，入院后經詢問病史、神經系統檢查及頭部CT掃描確診為腦出血，小腦幕上腦出血量>25 mL。分組采用隨機分組：常規組、亞低溫組。排除標準：國際化標準比率(international normalized ratio，INR)>1.4；已知凝血機制障礙者，外傷、血管畸形、腫瘤導致的腦出血；體溫過低或嚴重低血壓循環衰竭者；腦出血發病>12 h者。亞低溫組33例，男21例，女12例，平均年齡63.0歲，出血量(37.12±3.41)mL。既往有糖尿病史9例，吸煙11例。Glasgow 昏迷量表評分(8.93±0.97)分。常規組34例，男20例，女14例，平均年齡62.3歲，出血量(35.93±4.13)mL。既往有糖尿病史10例，吸煙13例。Glasgow 昏迷量表評分(8.79±1.12)分。2組年齡、性別、發病及腦出血量、卒中評分等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2 治療方法 2組均入住神經內科監護室，給予吸氧、脫水降顱壓、神經保護藥物、控制血壓、支持對癥及防治并發癥等綜合治療。亞低溫組在上述治療的基礎上給予頭部置YZK-1066型醫用低溫治療儀(河南華氏實業有限公司)，冰毯，頸部大動脈部位外敷冰袋。入院后快速將體溫降至35 ℃。持續7 d后，按1 ℃/12 h逐步復溫，24 h內達正常體溫。常規組體溫>38 ℃給予復方鋅布顆粒或雙氯芬酸鈉栓劑。治療期間嚴密觀察呼吸、意識、必要時選擇機械輔助呼吸治療。

1．3 標本采集及檢測方法 血清MMP-9水平的測定采用酶聯免疫吸附法測定，操作嚴格依據ELISA試劑盒(美國R&D Systems 公司)說明書進行。患者血液標本在發病當天第3、7天抽靜脈血，離心后分離血清，置-70 ℃冰箱待測。

1．4 療效評價 2組分別于入院當時及7 d、14 d頭部CT檢查，利用多田公式計算腦出血量及腦水腫量。通過比較2組腦水腫量變化評價2組治療。

2 結果

2．1 2組血腫體積及腦水腫變化比較 2組患者腦出血量治療前、治療第7天、第14天血腫體積與腦水腫量差異無統計學意義(P>0.05)；亞低溫組在治療7 d后腦水腫量較常規組減少(P<0.05)，亞低溫組較常規組治療14 d腦水腫量減少(P<0.05)。見表1。

表1 2組1、7、14 d 腦出血量及腦水腫量變化比較

注：于常規組比較，＊P>0.05，#P>0.05，**P>0.05，※P>0.05，★P<0.05，▽P<0.05

2．2 MMP-9水平的變化 2組治療前血清MMP-9水平無顯著差異(P>0.05)。治療3 d后亞低溫組較常規組MMP-9值明顯減少(P<0.05)。治療7 d后亞低溫組較常規組MMP-9水平仍然減少(P<0.05)。見表2。

表2 2組1 d、3 d、7 d MMP-9水平比較

注：與常規組比較，＊P>0.05，#P<0.05，▲P<0.05

2．3 2組并發癥比較 治療組出現肺炎30例(91%)，常規組為23例(68%)。亞低溫組治療過程中發生心動過緩5例，常規組2例。

3 討論

高血壓腦出血預后不良因素可能與血腫體積大、早期再出血、腦出血破入腦室等因素有關；腦出血亞急性期加重病情主要與血腦屏障破壞、血管性水腫導致顱內壓升高有關[3]。正常腦組織與血液系統之間由于存在內皮細胞、膠質細胞足突、毛細血管基底膜緊密連接構成的血腦屏障，血液中的物質不能自由進入中樞神經系統，保證中樞神經相對穩定性。正常情況下MMP-9以前體形式或酶原形式由單核細胞、中性粒細胞、內皮細胞等分泌，參與神經細胞再生或修復過程。腦出血后由于凝血酶釋放、炎性機制參與及紅細胞破碎產物等引起MMP-9激活，破壞細胞外基質和血腦屏障破壞；MMP-9激活是腦出血繼發腦水腫發病機制的關鍵因素[4]。Abilleira等[5]從57例腦出血病人血清MMP-9研究發現，腦出血病人血清MMP-9表達量升高，而且MMP-9含量與血腫周圍水腫量顯著相關(r=0.53，P=0.01)，與神經功能惡化相關(P=0.04)。Xue等[6]研究發現，應用MMP抑制劑GM6001能減輕小鼠腦出血后腦水腫，降低腦損傷，改善神經功能。Wu等[7]研究人腦病理標本后發現，腦出血發生后2 h～5 d出血側海馬MMP-9表達上調。本研究發現，腦出血后腦出血量逐漸減少，可能與血腫吸收有關，然而腦水腫卻逐漸加重，第7天水腫最明顯，血清MMP-9水平伴隨腦水腫程度升高。

亞低溫治療是利用物理措施降低身體溫度的一種治療方法，分為體表降溫和血管內降溫兩種方法。血管內降溫方法優點溫控可控，但其方法有創，存在感染、血栓形成風險，且其成本昂貴，限制其推廣，目前國內流行的為體表降溫法。因過低溫度及過高溫度對腦損傷患者病情不利，因此我們選擇維持體溫在35 ℃。亞低溫實施不易超過7 d，過長時間機體免疫功能抑制，可能發生肺炎、壓瘡并發癥，同時干擾心電傳導，可能發生心律失常。我們觀察中發現亞低溫增加患者肺炎、心律失常發病率。Truettne等[8]研究發現，33 ℃亞低溫能減少外傷性小鼠MMP-9的表達。本研究發現，與常規組相比，亞低溫減輕腦出血患者第7、14 天腦水腫程度；亞低溫治療減少發病后第3、7天時血清MMP-9水平。

本研究提示，亞低溫在高血壓腦出血的治療中具有積極腦保護作用，但有關治療時間窗、療程及其他治療機制有待進一步研究。

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(收稿2016-10-20)

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