觀察纖溶酶注射液治療結(jié)核性腦膜炎伴腦積水的臨床療效

梁瑞霞 劉 新 吳 寒 王 慧 李婭茹

1)河南省胸科醫(yī)院內(nèi)六科 鄭州 450008 2)河南新密市疾病預(yù)防控制中心 新密 452370

觀察纖溶酶注射液治療結(jié)核性腦膜炎伴腦積水的臨床療效

梁瑞霞1)劉 新1)吳 寒1)王 慧1)李婭茹2)

1)河南省胸科醫(yī)院內(nèi)六科 鄭州 450008 2)河南新密市疾病預(yù)防控制中心 新密 452370

目的 探討靜脈注射纖溶酶治療結(jié)核性腦膜炎并中重度腦積水的臨床療效及其安全性。方法 在我院2008-01-01-2014-06-01收治的臨床確診結(jié)核性腦膜炎并中重度腦積水住院患者50例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各25例。均給予抗結(jié)核治療，腦室外引流，腦室內(nèi)注藥及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，治療組同時(shí)加入纖溶酶針靜滴。觀察2組臨床療效及腦脊液常規(guī)、生化及腦積水變化。結(jié)果 治療組痊愈13例，顯效10例，無效2例。對(duì)照組痊愈6例，顯效7例，無效12例(其中4例遺留不同癥狀后遺癥)；治療組腦脊液壓力、常規(guī)、生化、腦積水緩解率均較對(duì)照組明顯改善(P<0.01)。結(jié)論 靜脈注射纖溶酶治療結(jié)核性腦膜炎并中重度腦積水可明顯改善患者臨床癥狀，減輕患者痛苦，使腦脊液各項(xiàng)試驗(yàn)指標(biāo)較快恢復(fù)正常，明顯提高結(jié)腦合并中重度腦積水的臨床療效。

腦膜炎；結(jié)核性；腦積水；纖溶酶；引流

結(jié)核性腦膜炎是比較常見的顱內(nèi)感染之一，是由結(jié)核桿菌引起的非化膿性炎癥，其病死率為20%～30%[1]，與持續(xù)高顱壓、腦積水、急性腦疝有關(guān)[2]，因結(jié)腦的腦脊液由于富含蛋白質(zhì)，易引起顱內(nèi)、椎管內(nèi)腦膜粘連，出現(xiàn)腦積水；腦積水是結(jié)核性腦膜炎治療的難題，既往多用腦室腹腔分流術(shù)治療腦積水，可快速減輕顱內(nèi)壓力，但腦脊液白細(xì)胞高，易引起腹腔感染，腦脊液蛋白高時(shí)，易出現(xiàn)引流管梗阻，特別是腦室梗阻不解除，遠(yuǎn)期療效不理想，后遺癥嚴(yán)重，治療較困難，本文在常規(guī)結(jié)核性腦膜炎并中重度腦積水治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用纖溶酶治療結(jié)核性腦膜炎伴腦積水，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1．1 一般資料 我院2008-01-01-2014-06-01收治的臨床確診結(jié)核性腦膜炎并中重度腦積水患者50例，治療組25例，男16例，女9例，年齡14～50歲，平均26.6歲，病程20 d～4個(gè)月，其中嚴(yán)重積水13例。對(duì)照組25例，男15例，女10例，年齡20～50歲，平均28.5歲；病程18 d～3.5個(gè)月。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。1．2 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：有顱外結(jié)核病灶；臨床上患者有結(jié)核中毒癥狀、顱內(nèi)高壓癥狀或腦實(shí)質(zhì)損害表現(xiàn)，如頭痛、視物模糊、嘔吐、癲癇發(fā)作、意識(shí)改變等癥狀中的一種或多種；腦膜刺激征陽性(頸強(qiáng)直、凱爾尼格征、布魯金斯基征)；輔助檢查結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)、結(jié)核特異性細(xì)胞免疫三項(xiàng)(結(jié)核特異性外膜結(jié)核特異性分泌抗原抗體測定，TB-DOT；結(jié)核特異性分泌抗原抗體測定，TB-CHECK；結(jié)核BCG結(jié)核特異性分泌抗原抗體測定，TB-AB) 、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T- SPOT.TB)結(jié)果支持結(jié)核病診斷；腦脊液培養(yǎng)結(jié)果部分為結(jié)核分枝桿菌生長，腦脊液檢查符合白細(xì)胞數(shù)稍高，糖含量降低，蛋白升高，氯化物降低。本組患者腦脊液墨汁染色和惡性腫瘤細(xì)胞檢查陰性，除外病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎等其他性質(zhì)腦膜炎。頭顱CT平掃檢查顯示腦室擴(kuò)張，腦積水，腦實(shí)質(zhì)受壓和腦室外引流的適應(yīng)證[3]，患者用藥前均檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能，所有患者均采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，吡嗪酰胺或鏈霉素。強(qiáng)化期3個(gè)月。

表1 2組入院時(shí)狀況及頭顱CT顯示腦積水情況

1．3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)>60歲；(2)合并嚴(yán)重心血管、肝、腎功能衰竭、惡病質(zhì)者和精神障礙疾??；(3)體內(nèi)手術(shù)等有金屬植入物者；(4)起搏器植入者；(5)患者及家屬不同意并簽字者；(6)近期有出血史或凝血功能異常者。

1．4 檢查儀器及方法 采用Philips 64層CT儀，Siemens 1.5 T超導(dǎo)MRI儀。本組患者均行頭顱CT平掃檢查。CT平掃參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mAs；螺距5 mm，層厚 5 mm，層間距7 mm；FOV：250×250 mm2；

1．5 治療方案

1．5．1治療方法：所有患者要求絕對(duì)臥床3個(gè)月，2組均使用常規(guī)抗結(jié)核治療，3HRZE(S)/9HRE[4]方案抗結(jié)核治療，靜脈注射包括給予射異煙肼(H)0.6 g/d，利福平(R)0.6 g/d，口服吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d，肌內(nèi)注射鏈霉素(S)0.75 g/d上述藥物連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月HRZE或HRZS，3個(gè)月后停用吡嗪酰胺或鏈霉素應(yīng)用，并繼續(xù)應(yīng)用異煙肼、利福平、乙胺丁醇口服9個(gè)月，所有患者均使用地塞米松10 mg/d，2～3周后依據(jù)臨床癥狀好轉(zhuǎn)后，開始減量。每周減量1次，總療程6～8周。

1．5．2 腦室外引流方法：所有患者均在手術(shù)室行側(cè)腦室外引流術(shù)，方法取發(fā)跡后3.0 cm右側(cè)1.5～2.5 cm為引流穿刺點(diǎn)(非優(yōu)勢半球側(cè)腦室)，常規(guī)消毒局麻后用顱骨鉆，鉆孔后用帶有導(dǎo)引內(nèi)芯的腦室引流管，引流通暢后，固定引流管，引流管連接三角閥連接顱腦外引流器，調(diào)節(jié)小壺高度控制流速，控制每日最大引流量<250 mL，腦室引流管留置時(shí)間15～25 d，注意消毒，必要時(shí)可更換引流管。

1．5．3 腦室內(nèi)治療方法：治療組及對(duì)照組均在引流后第3天給予異煙肼50 mg+地塞米松2.5 mg注射，引流期間每周腦室內(nèi)注藥2次，給藥后夾管12 h后再開放引流，拔管后腰椎穿刺術(shù)，2次/周，直到腦脊液細(xì)胞<50×106/L和蛋白<1 000 mg/L停止腦室注藥治療。

治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用纖溶酶注射液，使用前做過敏皮試，每日纖溶酶100 U溶于生理鹽水250 mL靜脈注射，1次/d，14 d為一療程，間隔7 d后，依據(jù)腦脊液壓力、蛋白量和腦積水情況，必要時(shí)可重復(fù)應(yīng)用下一療程。

1．6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：臨床癥狀緩解；陽性體征消失；腦脊液指標(biāo)：白細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白、氯基本正常；頭顱CT提示無腦積水；無并發(fā)癥。(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征減輕或消失，腦脊液指標(biāo)：細(xì)胞數(shù)、糖、蛋白、氯指標(biāo)好轉(zhuǎn)，腦積水較引流前好轉(zhuǎn)。(3)無效：臨床癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液無好轉(zhuǎn)或惡化，腦積水無改變或加重。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床療效比較 治療8周后評(píng)定2組臨床療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2 。

表2 2組治療8周評(píng)定臨床療效比較 [n(%)]

2．2 2組治療后腦脊液壓力、常規(guī)及生化指標(biāo)變化比較 2組均于治療8周后復(fù)查腰椎穿刺術(shù)及頭顱CT檢查，測定腦脊液壓力、常規(guī)、生化指標(biāo)的變化，治療后2組腦脊液壓力及生化指標(biāo)變化均較治療前改善更為明顯(P<0.01)

表3 2組治療8周后腦脊液壓力、常規(guī)、生化變化及腦積水緩解率比較

2．3 不良反應(yīng) 治療組對(duì)纖溶酶耐受性好，用藥期間檢測血小板、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原等指標(biāo)均正常，未見皮下出血。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎(結(jié)腦)由結(jié)核桿菌引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病是一種常見而嚴(yán)重的肺外結(jié)核，近年成高度增加的發(fā)病趨勢，發(fā)病率6%[1]，結(jié)核性腦膜炎早期的臨床特征及腦脊液改變不典型，診斷困難，腦脊液涂片查結(jié)核桿菌陽性率為3.5%[5]。且易出現(xiàn)誤診現(xiàn)象，確診時(shí)多數(shù)已到中晚期，造成臨床癥狀十分嚴(yán)重，在疾病晚期，基底池小腦幕裂隙小腦等處結(jié)核性炎癥產(chǎn)生許多厚的黏稠分泌物，含有豐富的纖維蛋白，易導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜粘連，腦脊液循環(huán)不通暢，阻塞了第四腦室出口或中腦水管，形成梗阻性腦積水[6]，往往延遲其治療，病死率高20%～30%，后遺癥多[1]，是患者致殘、致死的根本原因，這些因素常常令結(jié)腦患者即使經(jīng)過正規(guī)抗結(jié)核治療，但腦膜粘連的發(fā)生率仍高，最終發(fā)展成完全或不完全梗阻性腦積水，腦積水多出現(xiàn)于結(jié)核性腦膜炎發(fā)病后4～6周，如何降低致殘率和病死率成為臨床上的難題。即使早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腦，常規(guī)方法抗結(jié)核治療多以口服或靜脈給予為主，靜脈采用降顱壓藥物甘露醇，導(dǎo)致病程延長，出現(xiàn)腦積水，蛛網(wǎng)膜下腔粘連，遷延不愈，可出現(xiàn)智力障礙，腦神經(jīng)麻痹，行為異常[7]，腦積水是結(jié)腦主要并發(fā)癥，易出現(xiàn)腦疝，危及患者生命，側(cè)腦室穿刺持續(xù)外引流可起立竿見影的效果，較快降低高顱壓，糾正腦疝危象，挽救患者生命，為綜合性降顱壓措施發(fā)揮作用贏得了寶貴時(shí)間，但不能解除梗阻原因，遠(yuǎn)期療效差，防治腦積水是提高治愈率，減少后遺癥的關(guān)鍵，現(xiàn)在國內(nèi)外尚無有效藥物治療，結(jié)腦合并中重度腦積水多采用腦室腹腔分流術(shù)，永久性皮下植入易引起腹腔結(jié)核播散，況且分流管梗阻率高，約為11.1%[8]，給患者生活和工作帶來心理壓力和陰影。因此，應(yīng)快速降低腦脊液中的蛋白，減輕或消除炎癥滲出，維持腦脊液循環(huán)通暢，防止腦膜粘連，減少結(jié)腦后遺癥，提高患者生活質(zhì)量。在常規(guī)抗結(jié)核應(yīng)用、激素、腦室注藥治療基礎(chǔ)上加用纖溶酶藥物及側(cè)腦室外引流應(yīng)用較為重要。

纖溶酶系是從東北白眉蝮蛇中提取的鋅金屬蛋白酶，僅有纖溶活性，無出血毒活性，纖溶酶不但能降解纖維蛋白原，且可降解纖維蛋白，降低腦脊液黏滯度，緩解腦室及椎管梗阻。纖溶酶有弱纖維酶原激活物質(zhì)性，促進(jìn)纖溶酶原活化成有活性的纖溶酶，從而加大溶解纖維蛋白質(zhì)的作用，纖溶酶對(duì)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)無直接激活作用，避免了出血并發(fā)癥。每日給患者靜脈注射纖溶酶注射液100 U，發(fā)現(xiàn)腦室及椎管粘連好轉(zhuǎn)，腦脊液蛋白指標(biāo)下降，已形成的粘連逐漸緩解，腦積水明顯減少。連用14 d為一療程，停用7 d后，可重復(fù)應(yīng)用，未見出血及其他不良反應(yīng)，患者耐受性較好[9]。

糖皮質(zhì)激素即可有治療結(jié)核病和也可加重結(jié)核病的雙重作用，不僅有抗炎作用，抗過敏及抗毒作用，還能抑制病變區(qū)血管擴(kuò)張，減少細(xì)胞膜及毛細(xì)血管通透性，減少細(xì)胞浸潤和滲出，發(fā)揮非特異性抗炎作用，促使結(jié)核性炎癥病變吸收，好轉(zhuǎn)，減少肉芽組織增生和纖維粘連形成，能直接抑制結(jié)核菌的代謝與繁殖，增強(qiáng)抗結(jié)核藥物療效，結(jié)核性腦膜炎患者中毒癥狀較重，產(chǎn)生腦脊液多，可在化療和引流的同時(shí)應(yīng)用地塞米松，10 mg/d，與纖溶酶聯(lián)合應(yīng)用，待腦脊液減少后逐漸減量，療程6～8周。糖皮質(zhì)激素可減少結(jié)核性腦膜炎滲出，減少繼續(xù)形成腦積水，纖溶酶對(duì)已纖維蛋白原有溶解作用，兩藥合用，提高了治療效果[10-11]。

綜上所述，我們認(rèn)為結(jié)腦合并中重度腦積水在正規(guī)抗結(jié)核、激素及腦室外引流治療的基礎(chǔ)上，盡早聯(lián)合纖溶酶注射液治療，是一種安全有效的新方法，可迅速改善臨床癥狀，減輕患者的痛苦及后遺癥發(fā)生，使腦脊液各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)較快回復(fù)正常，使腦積水得到緩解，避免了分流手術(shù)，明顯提高結(jié)腦合并中重度腦積水的臨床療效，但由于觀察病例較少，且遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步觀察和研究。

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(收稿2017-01-05)

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1673-5110(2017)06-0098-03