原發(fā)性肝癌的綜合治療研究進展

相迪，戴建國

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210023；2南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

原發(fā)性肝癌的綜合治療研究進展

相迪1，戴建國2

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210023；2南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

原發(fā)性肝癌(PCL)是指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，具發(fā)病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進展快等特點。近年來，PCL的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫治療及介入治療等多元化治療取得了較大進展，本研究對其綜述如下。

原發(fā)性肝癌；多元化治療；手術(shù)治療；化學(xué)治療；放射治療；靶向治療

原發(fā)性肝癌(PCL)是指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，具發(fā)病年齡輕、惡性程度高、起病隱匿、進展快等特點，在我國PCL發(fā)病率和病死率分別占惡性腫瘤第三位和第二位。近年來隨著研究的深入，PCL的手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、免疫治療和介入治療等多方面均取得了較大進展。本文就PCL的治療研究進展作一綜述。

1 手術(shù)治療

對于PCL患者，手術(shù)治療通常是患者獲得長期生存的最主要途徑。主要包括肝切除和肝移植術(shù)。

1.1 肝切除術(shù) 肝切除術(shù)是目前治療PCL的最佳療法，可最大限度的切除病灶。相對于傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，腹腔鏡肝切除術(shù)具有手術(shù)野清晰、切除精準、微創(chuàng)等優(yōu)勢。Akyuz等[1]對123例行腹腔鏡肝切除術(shù)患者的臨床資料行Kaplan-Meier分析和總生存計算，認為效果確切且較為安全。Toyoda等[2]分析了431例行肝切除術(shù)患者的臨床資料，以年齡、血清ALT及AST水平及確診PCL時血小板計數(shù)等計算FIB-4指數(shù)，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB-4>3.25者五年復(fù)發(fā)率高于生存率低于FIB-4≤3.25者。Goh等[3]對178例行腹腔鏡肝切除術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果顯示腫瘤體積、微血管侵犯、肝硬化等是影響預(yù)后的獨立因素，其中腫瘤體積是影響T2期而非T1期預(yù)后的重要因素，提示目前通用的TNM分期系統(tǒng)需加以商榷。

1.2 肝移植術(shù) 肝移植術(shù)能夠改變腫瘤的生長環(huán)境，為根治性切除散在分布的腫瘤病灶提供了極大的可能，可彌補肝切除術(shù)不能完全清除病灶的局限性。Mehta等[4]認為Milan標準是判斷肝移植術(shù)療效的金標準，但諸多臨床證據(jù)顯示，腫瘤負荷亦是影響肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的因素之一。腫瘤體積、數(shù)量，血清AFP水平及等與患者預(yù)后有關(guān)。Lee等[5]采用多變量Cox比例風(fēng)險模型分析了566例行肝移植術(shù)患者的臨床資料，其認為對于不符合傳統(tǒng)Milan標準但MoRAL評分(主要通過血清的維生素K缺乏及AFP誘導(dǎo)的蛋白水平進行精準預(yù)測)≤314.8且無肝外轉(zhuǎn)移者可行肝移植術(shù)。Yao等[6]認為傳統(tǒng)的Milan標準在臨床已表現(xiàn)出局限性，亟需更加完備的分期標準指導(dǎo)臨床。

2 化學(xué)治療

由于多數(shù)PCL患者確診時已錯過手術(shù)治療的時期，目前臨床[7]以經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)為主的化學(xué)療法是非手術(shù)治療PCL的首選方法。

Kirstein等分析606例行TACE的PCL患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)59.8%的患者處于PCL中期，且大多數(shù)患者術(shù)后接受后續(xù)治療，術(shù)后生存時間7～162個月。其認為TACE通常是作為其他療法的橋接療法，術(shù)后長期存活率取決于腹水、膽堿酯酶、C-反應(yīng)蛋白、AFP、腫瘤體積、腫瘤基線及后續(xù)治療等因素。指出，目前采用碘油乳劑的TACE(碘油TACE)已廣泛用于PCL的治療，Lencioni等[8]分析了10 108例采用行碘油TACE治療的PCL患者的臨床療效，客觀有效率為52.5%，第1、2、3、5年總生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%，總病死率為0.6%，最常見的死亡原因與急性肝功能不全有關(guān)。其認為碘油TACE是中晚期PCL患者較好的治療方法。但Lym等[9]認為，碘油TACE很難在腫瘤部位保持藥物的高濃度。以磺胺二甲嘧啶為基礎(chǔ)的pH敏感的嵌段共聚物PCL-PEG-SM是TACE新興的替代載體；其黏性較低，可經(jīng)微導(dǎo)管注入，通過溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，藥物控釋能力較好，能夠保留藥物的生物活性，抑制癌細胞增殖，在TACE治療中具有巨大潛力。

3 放射治療

放射治療是中晚期無法行手術(shù)治療PCL患者的常用治療方法，主要包括三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強放療(IMRT)、螺旋斷層放療(HT)、立體定向放療(SRT)等。放射治療通過損傷DNA造成細胞死亡而發(fā)揮療效，而肝癌細胞具有較強的輻射損傷修復(fù)能力，故放射增敏劑對治療很有幫助[10]。小分子化合物NU7441為治療PCL較好的放療增敏劑，通過干擾DNA修復(fù)及細胞周期而抑制肝癌細胞生長發(fā)揮放射增敏作用。Zhao等[11]對16例無法行手術(shù)治療的PCL患者進行3D-CRT、IMRT和HT等三種療法的對比試驗，發(fā)現(xiàn)HT在肝保護方面具有明顯優(yōu)勢。SRT具有精確的目標識別、可重復(fù)的體位固定以及評估運動器官等優(yōu)勢，局部控制率良好，可提高無法行手術(shù)治療患者的生存率[12]，放射治療聯(lián)合TACE較單獨使用TACE更為高效安全，二者具有明顯的協(xié)同作用[7]。

4 靶向治療

對于多數(shù)晚期PCL患者，傳統(tǒng)療法如外科切除、化學(xué)治療等療效有限，分子靶向治療作為化療中的特殊方法，已逐漸成為一種新的主流療法。 索拉非尼是臨床首選的靶向藥物，通過作用于相關(guān)生長因子和受體、調(diào)節(jié)血管生成等發(fā)揮作用，是晚期PCL的標準治療，但療效有限[13]。Mellal等[14]基于狀態(tài)相關(guān)黎卡提方程對腫瘤生長過程進行數(shù)學(xué)建模，其在抗血管生成、放射治療及化學(xué)治療等過程中以磁性納米顆粒作為藥物載體，證實靶向性較好，能夠縮短療程、降低給藥率、藥效顯著且毒副反應(yīng)少。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌干細胞(LCSCs)是關(guān)鍵的腫瘤啟動細胞，針對LCSCs而發(fā)揮靶向作用；主要機制包括干擾LCSCs標記物表達、中斷LCSCs信號通路、誘導(dǎo)LCSCs分化、破壞耐藥LCSCs等[15]；李圣杰等[16]發(fā)現(xiàn)，Wnt/β環(huán)連蛋白(β-catenin)信號通路中的異常改變可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移、擴散過程中具有重要意義，其中Wnt蛋白、受體及輔助受體、信號傳遞銜接子散亂蛋白、胞內(nèi)復(fù)合體等相關(guān)信號分子作為靶點具有可行性且前景廣闊，但此信號通路仍需進一步研究探索；Notch和Wnt/β-catenin信號通路之間通過一個非蛋白酶體介導(dǎo)的反饋通路呈負相關(guān)，通過慢病毒干擾Notch從而激活β-catenin，二者協(xié)調(diào)作用，可提高LCSCs活性而發(fā)揮其靶向作用[17]。小分子抑制劑CWP232228為治療PCL潛在的靶向治療劑，其表達與Wnt/β-catenin信號通路的活性呈正相關(guān)，通過抑制Wnt/β-catenin信號，消耗CD133、乙醛脫氫酶及LCSCs等，調(diào)控癌細胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移并降低其在體內(nèi)外的致癌性[18]。

作為PCL治療的新選擇，靶向治療前景較好。然而基因調(diào)控通路中的復(fù)雜性也使其推廣應(yīng)用受到限制，如何解決這一問題，更好地利用基因表達是今后研究的重點。

5 免疫治療

晚期PCL的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移較為常見，免疫治療作為重要的治療方法，也日益受到關(guān)注。其中包括殺傷細胞(CIK)、樹突狀細胞(DC)、干擾素(IFN)在內(nèi)的細胞因子與細胞療法在臨床廣泛運用。Su等[19]對693例PCL患者的臨床資料進行Meta分析并對腫瘤相關(guān)T淋巴細胞細胞亞群進行比較，發(fā)現(xiàn)在7個隨機對照試驗和1個對照臨床試驗中，DC-CIK組CD3+T細胞百分率和CD4+/CD8+值顯著增加，第1、2年總生存率、總緩解率及疾病控制率明顯提高，提示DC-CIK免疫療法與TACE聯(lián)合應(yīng)用，能明顯延長患者的生存周期且降低復(fù)發(fā)可能。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PCL組織中發(fā)動蛋白3(DNM3) mRNA表達明顯低于正常組織，且與靜脈侵襲及腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過上調(diào)DNM3能夠誘導(dǎo)PCL細胞G0/G1期阻滯可誘導(dǎo)癌細胞凋亡。因此認為調(diào)控DNM3可作為PCL的一種治療方法。Hu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PCL患者癌組織Gab2表達明顯高于正常肝組織，且與術(shù)后總體生存率密切相關(guān)，因此認為Gab2可能參與了PCL的發(fā)生、發(fā)展，此發(fā)現(xiàn)亦為PCL的治療提供了新思路。Li等[22]通過流式細胞儀、免疫熒光染色和RNA干擾等技術(shù)分析了CD133+對干擾素γ(IFN-γ)的應(yīng)答情況，發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的破壞癌細胞的關(guān)鍵因子IFN-γ與LCSCs標記物CD133關(guān)系密切， IFN-γ能抑制低比例CD133+細胞增殖，但對高比例CD133+細胞沒有影響，且低比例CD133+經(jīng)IFN-γ處理后明顯升高；此外，IFN-γ能夠誘導(dǎo)低比例CD133+細胞而降低其增殖能力，此為干擾素用于PCL的治療提供了新的依據(jù)。Aerts等[23]提出了疫苗接種和免疫檢查點抑制作用等新療法，是當(dāng)前的一個挑戰(zhàn)。

6 介入治療

已證實以射頻消融(RFA)為代表的介入治療用于PCL效果較好且較為安全。Yang等[24]對316例以RFA作為一線療法的患者進行十年隨訪，以Kaplan-Meier及Cox模型分析結(jié)果顯示，5年和10年生存率分別為49.7%和28.4%，且Child Pugh分級、門靜脈高壓癥、腫瘤數(shù)目等是影響總生存期的獨立預(yù)后因素，認為RFA療效較好，尤其適用于Child Pugh A級、腫瘤單一、無門靜脈高血壓的患者。Nouso等[25]對術(shù)中不同地墊位置進行了對照觀察試驗，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)組(將接地墊置于大腿下)，背部組(將接地墊置于背部下)能夠縮短消融時間、擴大消融面積、緩解消融過程疼痛，值得臨床借鑒。Chen等[26]將648例PCL患者分為RFA聯(lián)合TACE組及單獨使用RFA組，Meta分析結(jié)果顯示，RFA聯(lián)合TACE組在無復(fù)發(fā)生存和總生存率上均具有明顯優(yōu)勢，尤其是中大型肝癌或年齡較小的PCL患者，改善預(yù)后方面效果顯著。

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戴建國(E-mail： jianguodai71@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.037

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1002-266X(2017)20-0111-03

2016-10-13)