肝癌協同治療的最新研究進展

本刊記者/于新怡

肝癌是我國高發的惡性腫瘤之一，目前在我國常見惡性腫瘤中位列第四位，腫瘤致死病因中位列第三位，每年約有11 萬人死于肝癌，平均患病年齡為44 歲，以男性居多。由于肝癌潛伏期長、發展迅速、惡性程度高，使得肝癌患者呈現5 年生存率低、復發率高的特點，嚴重危害著人類的身體健康。醫學界普遍認為，光熱治療法與化療協同治療進展期肝癌有很大的潛力，但一直以來，如何實現同時將精準劑量的化療藥物和光敏劑輸送到腫瘤部位成為難點。日前，中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所的研究員開發了Janus 型金介孔二氧化硅納米粒子，或可破此難題。

肝癌分為原發性肝癌和繼發性肝癌兩類。原發性肝癌是指來源于肝臟細胞、膽管細胞、間葉組織等肝臟本身的惡性腫瘤，病因和發病機制尚未確定，目前認為是多因素、多步驟的復雜過程，與肝硬化、酒精、病毒性肝炎、黃曲霉素、飲水污染等因素有關。繼發性肝癌的發病原因是癌細胞通過血液循環系統入侵肝臟或直接侵潤肝臟所致。一般來說，早期小肝癌的5 年治愈率高于80%，10 年治愈率超過50%，但由于易被人們忽視，因此常會延誤最佳治療時機而發展為進展期肝癌，加大了治療難度。

進展期肝癌高度惡性，僅通過手術治療、化學藥物治療、放射治療、中藥治療等單一治療方法難以達到令人滿意的治療效果，不能有效控制肝癌的發展。為提高治療效果，常采用多學科綜合治療的手段。化療是一種傳統的肝癌治療手段，許多已無法通過手術切除的進展期肝癌可通過化療進行醫治，但因其具有靶向性差、毒副作用大的特點，治療效果較差且會對正常細胞造成損傷。近年來，研究人員發現，將化療和其他治療手段綜合診療效果較好，可在提高癌癥治療效果的同時，克服單一治療模式的缺陷。

光熱治療法是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，并在外部光源（一般是近紅外光）的照射下將光能轉化為熱能，以此殺死癌細胞的一種新型治療方法，目前尚處在研究階段。由于光熱治療法具有良好的光熱轉換效率，毒性較低，材料易功能化，可在表面修飾藥物分子、光敏劑等，因此會減少患者的治療時間以及患者的痛苦，并產生較小的副作用，具有很大的潛力。研究表明，光熱治療和化療具有很好的協同效果及臨床轉化潛能，但如何實現同時將精準劑量的化療藥物和光敏劑輸送到腫瘤部位，以達到最大的治療效果，成為了這種綜合治療的難題。

近日，中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所的研究員開發出一種納米粒子——Janus 型金介孔二氧化硅納米粒子，利用該粒子擔載化療藥物阿霉素，成功實現了對肝癌的光熱治療和化療的協同治療，相關成果論文已發表在今年第六期英國皇家化學學會刊物《先進》上。Janus 型金介孔二氧化硅納米粒子是由金納米棒和介孔二氧化硅兩部分組成。金納米棒作為光敏劑可以通過表面等離子共振效應誘導近紅外光轉化成熱能殺死腫瘤細胞，而介孔二氧化硅由于其表面的可修飾性和極好的介孔性質，可以用于擔載運輸化療藥物。這種復合型納米粒子可以將光敏劑和化療藥物同時輸送到腫瘤部位，發揮兩種模式協同治療的效果。該納米粒子相比于傳統的核殼結構，具有明顯的結構優勢，即金納米棒裸露在外，與介孔二氧化硅互不干擾，因此相比于被二氧化硅包裹著的金納米棒具有更強的光熱轉化能力。

經過實驗表明，Janus 型金介孔二氧化硅納米粒子具有均一的形貌、極好的表面等離子共振波長和極高的表面積，載藥后不僅展現了較高的藥物擔載能力，且呈現了pH 響應性釋藥的特點：酸性條件下緩慢釋放藥物，中性條件下幾乎不釋放藥物。由于腫瘤細胞的生存依賴于腫瘤酸性微環境，因此該納米載藥系統對其具有很強的殺傷力，而對正常細胞幾乎沒有副作用。在細胞實驗中，協同治療組對人體肝癌HepG2 細胞的抑制率明顯高于化療組和光熱治療組，而對正常人體肝細胞HL-7702 展現了較低的殺傷性。

中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所的研究員表示，未來將從3 個方面來解決臨床應用問題。一是納米粒子在血液中易出現免疫清除、沉降等問題，需在該納米載藥系統表面修飾細胞膜，保證藥物能夠輸送至腫瘤部位。二是仍需進一步提高系統的靶向性，通過在納米載體上偶聯生物素來提高對腫瘤細胞的識別。三是要提高納米載藥系統的生物安全性，引入特殊的降解基團，使納米粒子被人體生物酶降解，降低毒性積累。