日本漢方制劑對我國經典名方注冊監管的啟示＊

薛斐然，周貝

（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心北京100038）

日本漢方制劑對我國經典名方注冊監管的啟示＊

薛斐然＊＊，周貝

（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心北京100038）

日本漢方制劑在日本的注冊監管與中國來源于古代經典名方的中藥復方制劑（以下簡稱“經典名方”）存在一定的相似之處。本文從日本漢方制劑的特點、注冊監管的背景和特點進行了分析說明，建議中國有關部門在制定來源于古代經典名方的中藥復方制劑的具體目錄時，充分考慮日本漢方制劑發展過程中所走的彎路和目前日本藥政部門所開展的再評價和規范化相關工作。

日本漢方制劑經典名方注冊監管

漢方制劑是指為了日本漢方醫學的治療，按一定規則組合了的中藥，且基于東洋醫學理論，被用于藥物療法的處方制劑[1]。日本漢方制劑在日本的注冊監管與中國來源于古籍的經典名方存在一定的相似之處。通過分析日本漢方制劑注冊監管的背景、要求及現狀，將有助于我們更為理智的認識日本漢方制劑，從而更好的回避日本漢方制劑發展過程中走過的彎路。

1 日本漢方藥的特點

復方中藥在日本稱為“漢方制劑”，主要分為“醫用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。其中，醫用漢方制劑適用于日本的社會保險和國民健康保險，須由醫生開處方，在醫院的藥局或調劑藥局買藥，相當于中國的處方藥；一般用漢方制劑均不適用于日本的社會保險和國民健康保險，由民眾在各類藥局自行購買使用，相當于中國的非處方藥。目前，醫用漢方制劑處方148個，一般用漢方制劑處方294個，絕大多數醫用漢方制劑亦可作為一般用漢方制劑流通，劑型主要以顆粒劑為主。由于日本沒有專門的傳統醫學的政府行政機構和漢方醫師執業資格認定，也沒有專門培養傳統醫師的大學和國家制定的教科書，因此，在日本所有的醫用漢方制劑均為西醫師使用。

日本漢方制劑在日本的市場占有率比較低。據不完全統計，2016年日本所有漢方藥銷售額約為11.9億美金，折合人民幣約81.78億人民幣，其中醫用漢方制劑僅占日本社會保險和國民健康保險年度費用總額的1.2%-1.5%，一般用漢方制劑占非處方藥物（自費藥物）市場的1.4%左右。全日本漢方制劑的生產企業僅18家，其中的津村藥業占據了超過80%的市場份額[2]。

2 日本漢方制劑的注冊監管特點

日本漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認基準》（以下簡稱“《一般漢方基準》”），市售所有漢方制劑的處方基本均來源于此，這是日本漢方制劑研究及生產的基礎。最初由日本厚生勞動省組織行業專家確定備選處方，經過日本中央藥事委員會討論、征求意見后于1975年頒布，收錄了210個處方，其中有148個處方可以作為醫用漢方制劑[3]。《一般漢方基準》頒布以后，由日本藥事與食品衛生委員會（日本厚生勞動省的顧問機構，由中央藥事委員會與食品衛生研究委員會合并而來）根據一般用漢方處方審查調研小組（組長一般為日本國立藥品食品衛生研究所生藥部長）的調查結果等會議討論確定增補的處方，最終以厚生勞動省醫藥食品局審查管理課長通知的形式對外公布，最近一次增補為2012年[4]。目前，《一般漢方基準》共收載處方294個，這些處方絕大部分出自《傷寒論》、《金匱要略》、《和劑局方》、《萬病回春》、《外臺秘要方》、《千金方》等中醫經典名著，也收錄的少量日本當地的臨床經驗方，如女神散（前田家方）、治打撲一方（香川修庵經驗方）、排膿散及湯（吉益東洞經驗方）等，每一處方均包含明確的配伍、用法用量以及功能主治，其中各藥用量多為明確的范圍，功能主治主要用西醫病名表述。

根據日本藥品注冊的相關要求，任何企業均可以在《一般漢方基準》中規定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內，自主確定成品劑型、制定制備工藝及質量標準，只要在制備工藝中使用水為溶劑即可免除藥理和臨床研究而直接申請生產許可[5]；如采用其他工藝或未被收錄的處方的新的醫用漢方制劑，則需要提供處方合理性依據并進行藥理毒理學和臨床研究，不能減免[1]。新的醫用漢方制劑注冊要求多、研發難度大，因此自《一般漢方基準》頒布以來，日本漢方制劑企業沒有進行新的醫用漢方制劑研發的成功案例。

日本漢方制劑說明書所載事項與中國說明書基本相同，由生產企業起草，日本藥品醫療器械局（Pharma?ceuticals and Medicine Devices Agency，PMDA）相關部門負責審核，其中功能主治表述有申請人根據《一般漢方基準》自行確定，PMDA會根據不良反應監測情況與生產企業溝通修改不良反應和注意事項。

3 日本漢方制劑對中國經典名方注冊監管的啟示

中國經典名方和日本漢方藥都采用目錄管理，主要目的均為更好的繼承傳統，保證臨床調劑的方便使用；對于目錄收載的處方如采用傳統工藝均不要求進行臨床研究，存在一定的相似性。但是，由于醫藥衛生政策的巨大差異，日本漢方制劑與中國經典名方在研發特點、醫療衛生中的作用和地位等多個方面存在不同，日本漢方制劑的監管經驗對中國經典名方注冊監管要求制定的參考意義有限。其中的主要原因包括：①日本漢方制劑的體量比較小，占日本醫藥市場的2%左右，僅18家生產企業，經過多年的發展形成了一家獨大的市場格局；中國中成藥體量遠大于日本，全國有2 088家通過藥品生產質量管理規范（Good Manufactur? ing Practice，GMP）認證的制藥企業生產中成藥，2015年中藥工業總產值7 866億元，占醫藥產業規模的28.55%[6]，一旦經典名方的相關政策和技術要求落地，將會迎來新一輪的注冊申請高峰，可以預測市場競爭會比較激烈；②日本沒有傳統醫學醫師的執業資格認定，醫用漢方制劑均由西醫師使用，其說明書中功能主治表述主要采用西醫病名；中國目前執業醫師類別分為臨床、中醫、口腔和公共衛生，存在著非中醫師能否合理使用經典名方的臨床用藥風險；③日本漢方制劑的市場規模不大，日本漢方制劑市場主要由日本津村藥業把持，企業自律性高、劑型單一，企業對創新藥研發缺乏熱情，因此注冊監管主要集中在上市后不良反應監測上；中國中成藥生產企業規模、研發及生產實力相差比較大，注冊上市和上市后監管需要并重。

與此同時，我們也應該看到，日本漢方藥經過多年的發展，也暴露出多方面的問題和教訓，對于中國經典名方政策的制定具有極高的警示意義：①由于《一般漢方基準》中所載處方組成用量多為范圍；雖然《一般漢方基準》中對于處方的功能主治有所規定，但日本藥政部門并不要求各生產企業與《一般漢方基準》完全一致，生產企業可在一定范圍內自行確定說明書功能主治的表述，因而日本漢方制劑不同生產企業同名不同方不同功能主治的現象非常普遍。如真武湯制劑共有6家企業生產，共有4個不同處方，藥味組成和用量及功能主治均存在差異，《日本藥典》同時收錄了4個不同的處方；②日本漢方制劑功能主治表述主要使用西醫病名，表述非常寬泛，如“神經癥”等目前已被廢棄；上市前均未進行過臨床研究，用法用量中沒有療程的限定，功能主治中所載的西醫病名缺少臨床證據的支持，上市后的基于西醫明確疾病的循證醫學臨床研究均為生產企業發起，主要用于市場營銷。近年來，日本藥政部門通過漢方制劑再評價的方式推動不同企業生產的同品種制劑說明書的修訂工作，以規范說明書功能主治表述、規范臨床用藥[7]。③日本從1994年1月至1999年12月報道了因小柴胡湯顆粒的副作用發生了188例間質性肺炎并導致22人死亡之后，監管部門和生產企業都進一步加強了說明書中安全性信息的修訂和完善工作，并要求所有日本市售小柴胡湯漢方制劑修改說明書中警示語、禁忌、不良反應、注意事項表述[8]。

4 總結與展望

2016年2月，國務院印發了《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）》把中醫藥發展上升為國家戰略，對新時期推進中醫藥事業發展做出系統部署；2016年10月，中共中央、國務院印發《“健康中國2030”規劃綱要》，提出一系列振興中醫藥發展、服務健康中國建設的任務和舉措；2016年12月《中醫藥法》發布，中醫藥的發展迎來大好時機。經典名方政策的落地實施將極大的推動中醫藥的傳承和發展，但推動經典名方上市的同時也應充分看到日本漢方制劑發展過程中所走的彎路和目前日本藥政部門所開展的再評價和規范化相關工作，建議有關部門在制定目錄時參考日本漢方藥《一般漢方基準》的撰寫體例，嚴格考據，明確目錄中各處方組成、各味藥量、用法用量和功能主治，保證同名、同方、同功能主治，避免混亂；并組織行業專家根據古籍記載、現代研究及同類已上市品種不良反應監測情況，撰寫不良反應、禁忌和注意事項，并對療程進行必要的限定或提示，指導臨床合理用藥。

1中華人民共和國商務部.日本藥品注冊技術要求.http://policy.mof?com.gov.cn/export/ckyp/index.action.

2上海市科學技術委員會.國人去日本,除了買馬桶蓋就是漢方藥,不過你對漢方藥真的了解嗎?2017-02-20.

3董麗麗,李野,劉春.日本漢方藥發展概況及其借鑒意.國際醫藥衛生導報,2004,(13):66-68.

4獨立行政法人醫薬品醫療機器総合機構.一般用漢方製剤承認基準の改正について,2012.

5楊瑾,加茂智嗣,能瀨愛加.漢方藥在日本的發展現狀.中草藥, 2016,47(15):2771-2774.

6國務院新聞辦公室.中國的中醫藥,2016-12-06.

7獨立行政法人醫薬品醫療機器総合機構.クラシエ小柴胡湯エキス細粒添付文書,2014.

8獨立行政法人醫薬品醫療機器総合機構.醫薬品×醫療用具等安全性情報No.158,2000.

The Inspiration of Registration andAdministration to the Classical Representative Famous Prescription in China by Kampo Extract Product in Japan

Xue Feiran,Zhou bei
(Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration,Beijing 100038,China)

There are part of similarities between kampo extract product in Japan and classical representative famous prescription in China.This paper analyzes and explains the characteristics of kampo extract product in Japan and the registration management background,suggests the relevant departments to fully consider the mistakes in the process of kampo extract product development and the re-evaluation and standardization work Japanese drug regulatory authorities have done when formulate the detailed catalogue of classical representative famous prescriptions in China.

Kampo extract product in Japan,classical representative famous prescription,registration management

10.11842/wst.2017.04.007

R288

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王晶）

2017-04-20

修回日期：2017-04-20

＊國家中醫藥管理局2012年度中醫藥行業科研專項（201207009）：證候類中藥新藥療效評價方法研究，負責人：唐健元。

＊＊通訊作者：薛斐然，主治醫師，審評員，主要研究方向：中藥新藥臨床試驗設計與評價。