水分在中藥原料中的擴散行為研究＊

趙立杰，王優杰，馮怡，杜若飛

（上海中醫藥大學中藥現代制劑技術教育部工程研究中心上海201203）

水分在中藥原料中的擴散行為研究＊

趙立杰，王優杰，馮怡＊＊，杜若飛

（上海中醫藥大學中藥現代制劑技術教育部工程研究中心上海201203）

目的：研究中藥原料在不同溫濕度條件下的吸濕行為。方法：應用膜擴散傳質模型和菲克第二定律傳質模型模擬和分析水分在中藥原料中的擴散行為。結果：在25℃，相對濕度為50%時研究的13種中藥原料的擴散系數最大，且擴散符合膜擴散傳質過程。在其他溫濕度環境下可能同時存在兩種擴散機制。結論：水分在中藥原料中的擴散可能存在多種擴散機制，并受環境因素影響明顯。

吸濕擴散膜擴散菲克第二定律

中藥制劑原料大部分是經過不同極性的溶媒提取、濃縮、干燥得到的無定型粉末，在其吸濕的過程中可能既有物理吸附又有化學吸附。近年來，對中藥原料吸濕過程的模擬與分析[1-3]已經成為物理藥劑學和工業藥劑學研究的一個熱點。同其他吸附現象相同，吸濕是發生于固體表面的一個包含多種吸附機制的復雜過程，其中可能影響中藥制劑原料吸濕的可能機制包括：①以液膜擴散為主要動力的體擴散；②以顆粒擴散為主要動力的表面擴散；③發生在固體表面的吸濕與脫濕；④發生于固體表面功能性基團與水分子之間的化學反應。

中藥原料的吸濕以及水分在中藥原料中的擴散行為對中藥制劑的生產、包裝、儲存等過程的設計和優化起著至關重要的作用[4-6]。目前，中藥一般都存在程度不同易吸濕變質的特征，影響藥品的穩定性，當水分吸附于中藥原料或中藥制劑的表面，并隨吸濕的不斷進行逐步向內部滲透，中藥制劑原輔料的理化性質[7，8]、有效成分的化學穩定性[9]以及產品的品質[10，11]將直接受到影響。因此，充分了解中藥原料的吸濕性以及水分在中藥原料中的擴散行為和行為軌跡，有助于我們優化輔料、制劑工藝、技術在中藥制劑中的應用及包裝儲存，從而降低中藥的吸濕性。對于中藥原料（提取物粉末）而言，其化學組成和微觀物理結構均對其吸濕和水分擴散具有一定的影響作用[12]。由于毛細管吸附、濃度梯度、蒸汽壓梯度等影響水分在中藥原料中的吸附和擴散的因素時存在，因此很難通過理論或者實驗的方法計算和測定水分在中藥原料中的擴散系數。本研究根據中藥的化學成分、用藥部位以及功能主治選取了13種常用的中藥的水提取物粉末作為研究對象，通過對其吸濕動力學曲線的模擬與分析，推斷水分在中藥原料中的擴散行為。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試藥

KBF（E5.2）240型恒溫恒濕箱（德國BINDER公司）；FA2104N型電子天平（上海精密科學儀器有限公司）。

五味子提取物（SCF）、梔子提取物（GF）、生姜提取物（ZRR）、款冬花提取物（FF）、葛根提取物（PLF）、陳皮提取物（CRP）、白前提取物（CSR）、益母草提取物（LH）、柴胡提取物（BR）、石菖蒲提取物（ATR）、黃芪提取物（AR）、炒白術提取物（AMR）、艾葉提取物（AAF）以上中藥提取物均由華潤三九制藥有限公司惠贈。

1.2 實驗方法

1.2.1 動態吸濕行為測定

取供試品2-5 g，精密稱定重量（m1）平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶（直徑50 mm，高25 mm）中，厚度不超過5 mm，精密稱定（m2），開啟瓶蓋在恒溫恒濕箱（25℃，30%RH；25℃，50%RH；25℃，75%RH；15℃，75%RH；40℃，75%RH）中吸濕并分別于0.5、1、2、3、4、5、6、8、24 h，將瓶蓋蓋好，精密稱定（m3），并通過公式1計算其吸濕量q。

1.2.2 水分擴散行為模擬

（1）膜擴散傳質過程

其中，D為表觀擴散速率常數，Qt為中藥原料在任意時刻的吸濕量，Qt為中藥原料的平衡吸濕量。

（2）Fick第二定律傳質過程

根據Fick第二定律，假設：①中藥原料是均勻且各向同性的；②由于吸濕引起的中藥原料的其他變化，可以忽略不計；③在中藥原料表面的水分和空氣中水分的蒸汽壓始終相同；④水分在中藥原料中的擴散系數為常數。則水分在中藥原料中擴散過程可以表達為：

當邊界條件設定為：

其中，Q∞為平衡含水量，Q0為吸濕起始階段的含水量，l為中藥原料的鋪放厚度。則，公式3的特解[13]為：

其中，R為氣體常數8.314 J·K-1·mol-1。

2 結果與分析

2.1 中藥原料的吸濕—時間曲線

分別通過恒溫恒濕箱設定不同的溫濕度條件模擬生產環境（25℃相對濕度50%），吸濕試驗常用環境（25℃相對濕度75%），加速試驗環境（40℃相對濕度75%），低濕環境（25℃相對濕度30%）以及低溫環境（15℃相對濕度75%），各中藥原料的吸濕—時間曲線見圖1。對于大部分中藥原料而言，在吸濕的初始階段（約1.5 h）吸濕速度較快，而且隨環境的溫度和濕度的增高而增大。

分別將13種中藥提取物置于25℃，相對濕度分別為30%、50%、75%以及相對濕度為75%，溫度為15℃、40℃的條件下的吸濕—時間曲線進行對比分析，結果見圖2、圖3。從此可以看出，當環境溫度相同時，相對濕度越高吸濕速度越快，吸濕量越大；而環境濕度相同時，隨吸濕時間的延長在不同溫度條件下最終可能達到的吸濕量趨于相近，環境溫度越高吸濕速度越快。

2.2 水分在中藥原料中的擴散行為模擬

應用OriginPro9.0（OriginLabCorporation，Northampton，MA，USA）的非線性擬合模塊分別將13種中藥提取物粉末的在不同吸濕條件下的吸濕數據應用不同數學模型擬合，結果見表1、表2。結果表明，水分在中藥原料中的擴散可能受多種因素控制，除了中藥原料中水分形成的飽和蒸氣壓與環境空氣中水分的飽和蒸氣壓的差值外，水分在中藥原料中的擴散行為還受到到膜擴散、顆粒內部水分的擴散等因素的影響。從表1的結果可知，在25℃，相對濕度為50%時，中藥原料的水分擴散行為符合膜擴散控制過程。在其他試驗條件下，兩種不同擴散理論模型對于中藥原料在不同環境條件下的吸濕行為的模擬效果均比較理想，但又存在一定的偏差。

圖1 13種中藥提取物吸濕曲線

2.3 環境溫濕度對水分擴散行為的影響

環境的濕度影響水分在中藥原料中的擴散行為，相對濕度為50%時研究的13種中藥原料的擴散系數最大（圖4）。其原因可能是隨物料的吸濕量增加導致其孔隙率的減少，其水分在物料表面的擴散從汽相擴散逐漸轉變為液相擴散；同時，中藥原料中大分子物質隨吸濕量的增加，水分的增塑作用逐漸加強并進一步導致其空間運動的增加，擴散系數增加[14]；當含水量達到一定程度時，引起了大分子的弛豫現象[15]，進而改變了其吸濕機制，其擴散系數降低。有研究表明，物料的擴散系數可能與其單分子層飽和吸附值相關，當物料的含水量與其單分子層飽和吸附值接近時，其擴散系數最大對比研究對象的初始含水量與其在相對濕度為30%、50%、75%時的單分子層飽和吸附值，結果與文獻研究相符[16]。

圖2 濕度對中藥提取物吸濕行為的影響

圖3 溫度對中藥提取物吸濕行為的影響

表1 膜擴散傳質模型擬合參數

表2 Fick第二定律傳質模型擬合參數

圖4 不同溫濕度對中藥原料膜擴散系數的影響

水分在中藥原料中的擴散系數隨環境溫度的升高而升高如圖5所示，進步研究顯示，中藥原料的水分擴散系數的對數與環境的絕對溫度倒數呈線性關系（R2≥0.85），具體結果見表3。由表3可知，水分在中藥原料中的擴散系數隨環境溫度的變化符合阿倫尼烏斯方程與前期研究的吸濕動力學結論相符，這與文獻報道的在食品等領域的研究結果相符[17]。

3 討論

吸濕現象普遍存在于制藥工業、食品工業以及化妝品工業中，吸濕不但與物料的化學結構相關，同時也與其物料屬性[18]和微觀結構[19]相關。當中藥原料接觸到環境中的濕空氣時，空氣中的水蒸氣在飽和蒸汽壓差的作用下在中藥原料的表面凝結，并不斷向中藥原料的內部擴散和滲透。同時，由于中藥原料中所存在的大量介孔的毛細管作用[20]，水蒸氣在其內部逐步凝結富集。因此，中藥原料的吸濕過程中水分在其中的運動軌跡相對復雜，同時存在多分子層吸附和毛細管凝結等現象。根據開爾文公式[21]，當環境的相對濕度越大，毛細管現象的發生越容易，中藥原料的吸濕行為相對而言就越復雜，水分在中藥原料中的擴散行為同樣表現出多種擴散機制共同作用的結果。同時，由于大分子成分在水分的作用下發生的塑性行為變化以及空間構象的改變也進一步影響了中藥原料的微觀結構，進而影響了其吸濕行為及水分在其中的擴散行為。而無論是多分子層吸附還是毛細管凝結現象的發生都是溫度依賴性的，從其化學動力學的本質而言都是符合阿倫尼烏斯方程的吸附過程，因此，在研究溫度范圍內中藥原料的水分擴散常數隨環境溫度的變化符合阿倫尼烏斯方程。

水分在中藥原料中的擴散行為在中等濕度環境下（相對濕度為50%）以膜擴散為主，在其他濕度條件下可能同時存在兩種擴散機制。其中，在15℃、75%RH時，除了在款冬花、益母草、炒白術提取物中水分以Fick擴散為主要擴散機制，其余中藥原料的水分擴散機制以膜擴散為主；在40℃、75%RH時，五味子、款冬花、陳皮、白前、柴胡、黃芪提取物中水分主要以Fick擴散為主要擴散機制，其余中藥原料的水分擴散機制以膜擴散為主；在25℃、30%RH時，除了在款冬花、生姜、白前、益母草提取物中水分以膜擴散為主要擴散機制，其余中藥原料的水分擴散機制以Fick擴散為主；而在25℃、30%RH時，梔子、生姜、陳皮、益母草、石菖蒲等提取物中水分主要以膜擴散為主要擴散機制，其余中藥原料的水分擴散機制以Fick擴散為主。

表3 擴散系數與1/T的線性擬合結果

中藥原料的吸濕過程中，水分不斷向中藥原料的內部擴散，且擴散過程與環境及中藥原料的初始含水量相關，也可能與粉末的理化性質如粒度、物料流變性、來源等因素相關。由于研究的樣本量較小尚未發現規律，初步研究結果表明，粉末的粒徑對其吸濕行為有明顯的影響，隨著粒徑的增加，吸濕速率降低。其余相關因素對水分在中藥原料中的擴散行為的影響尚需進一步研究。

圖5 不同溫濕度對中藥原料Fick第二定律擴散系數的影響

4 結論

本研究應用吸濕動力學的方法和擴散理論模擬并分析了不同溫濕度環境條件下水分在中藥原料中的擴散行為和環境因素對其擴散系數的影響。結果表明，水分在中藥原料中的擴散行為在中等濕度環境下（相對濕度為50%）以膜擴散為主。水分在中藥原料中的擴散速率常數隨溫度的升高而增大，且符合阿倫尼烏斯方程。因此，在中藥原料的吸濕過程中，水分在中藥原料一部分被吸附于中藥原料的表面；另一部分被中藥原料吸收，甚至可能和部分化學成分發生簡單的化學反應。本文的研究結果初步解釋了水分在中藥原料內部的擴散行為，為進一步研究中藥原料吸濕的機理和防潮策略的選擇提供實驗依據和理論支持。

1杜若飛,馮怡,劉怡,等.中藥提取物吸濕特性的數據分析與表征.中成藥,2008,30(12):1767-1771.

2付小菊,馮怡,徐德生,等.中藥提取物吸濕特性表征方法再研究.中成藥,2010,32(12):2075-2079.

3林婷婷,何雁,肖雄,等.中藥浸膏粉吸濕過程模型及應用研究.中國中藥雜志,2010,35(7):847-851.

4Emery E,Oliver J,Pugsley T,et al.Flowability of moist pharmaceutical powders.Powder Technol,2009,189(3):409-415.

5Sun C C.Mechanism of moisture induced variations in true density and compaction properties of microcrystalline cellulose.Int J Pharm,2008, 346(1-2):93-101.

6Malamataris S,Goidas P,Dimitriou A.Moisture sorption and tensile strength of some tableted direct compression excipients.Int J Pharm, 1991,68(1-3):51-60.

7Berggren J,Alderborn G.Effect of Polymer Content and Molecular Weight on the Morphology and Heat-and Moisture-Induced Transformations of Spray-Dried Composite Particles of Amorphous Lactose and Poly (vinylpyrrolidone).Pharm Res,2003,20(7):1039-1046.

8Eskin NAM,Robinson R S.Food shelf life stability.Boca Raton:CRC Press LLC,2001:3-36.

9Li Q C,Qiu F,Cohen K,et al.Best Practices for Drug Substance Stress and Stability Studies During Early-Stage Development Part I—Conducting Drug Substance Solid Stress to Support Phase Ia Clinical Trials.J Pharm Innov,2012,7(3):214-224.

10 Krzyzaniak J F,Williams G R,Ni N.Identification of phase boundaries in anhydrate/hydrate systems.J Pharm Sci,2007,96(5):1270-1281.

11 Aulton M E,Travers D N,White P J.Strain recovery of compacts on extended storage.J Pharm Pharmacol,1973,25:79-86.

12趙立杰,馮怡,徐德生,等.基于多元數據分析研究中藥制劑原料吸濕性與其他物理特性的相關性.藥學學報,2012,47(4):517-521.

13 Guillard V,Broyart B,Bonazzi C,et al.Moisture Diffusivity in Sponge Cake as Related to Porous Structure Evaluation and Moisture Content.J Food Sci,2006,68(2):555-562.

14Heng JYY,Williams D R.Vapour Sorption and Surface Analysis. Hoboken:John Wiley&Sons,Ltd,2011,39(1-2):33-36.

15 Bianco S,Tewes F,Tajber L,et al.Bulk,surface properties and water uptake mechanisms of salt/acid amorphous composite systems.Int J Pharm,2013,456(1):143-152.

16 Enrione J I,And SEH,Mitchell J R.Sorption Behavior of Mixtures of Glycerol and Starch.J Agric Food Chem,2007,55(8):2956-2963.

17 Li X,Jiang P.Effective moisture diffusivity in wheat kernels during adsorption.Comput Electron Agr,2016,123(C):40-48.

18 Murrieta-Pazos I,Gaiani C,Galet L,et al.Comparative study of particle structure evolution during water sorption:skim and whole milk powders. Colloids Surf B Biointerfaces,2011,87(1):1-10.

19 Porras-Saavedra J,Palacios-González E,Lartundo-Rojas L,et al.Microstructural properties and distribution of components in microparticles obtained by spray-drying.J Food Eng,2015,152(152):105-112.

20Rani S,Prusty B K,Pal S K.Methane adsorption and pore characterization of Indian shale samples.Journal of Unconventional Oil Gas Resources,2015,11:1-10.

21朱文濤.物理化學(下冊).北京:清華大學出版社,1995:126.

Moisture Diffusivity in Chinese Herbal Medicine Ingredients

Zhao Lijie,Wang Youjie,Feng Yi,Du Ruofei
(Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

This paper was aimed to study the moisture adsorption of Chinese herbal medicine ingredients at different environment.The film mass transfer model and Fick?s second law were applied to evaluate the moisture diffusion for Chinese herbal medicine ingredients.The results showed that under the temperature of 25℃and 50%relative humidity, the diffusion coefficient of 13 medicine ingredients reached the highest.The diffusivity was controlled by film mass transfer.However,both film mass transfer and Fick ? s second law can be existed at the same time under different temperature and humidity.It was concluded that the diffusion of water in the traditional Chinese medicine might have been driven by a variety of diffusion mechanism,which was obviously affected by environmental factors.

Moisture adsorption,diffusivity,film mass transfer,Fick?s second law

10.11842/wst.2017.04.023

R283

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王晶）

2017-03-15

修回日期：2017-04-20

＊上海市衛計委科研項目（ZY3-CCCX-3-5001）：中藥制劑關鍵技術研究與應用，負責人：馮怡；上海市科委平臺資助項目（15DZ2292000）：上海

市中藥固體制劑專業技術服務平臺，負責人：馮怡；國家自然科學基金委青年科學基金項目（81403110）：基于人工神經網絡算法的中藥硬膠囊劑設計原理研究，負責人：杜若飛；國家自然科學基金青年科學基金項目（81503263）：羥丙基甲基纖維素改善中藥噴霧干燥熱熔型黏壁及其機理研究，負責人：王優杰；上海市教育委員會預算內項目（2014YSN23）：固體中藥制劑原料吸濕行為模擬與分析，負責人：趙立杰。

＊＊通訊作者：馮怡，教授，主要研究方向：中藥制劑關鍵技術研究。