漢以降著名醫家胸痹學術思想數據挖掘研究＊

吳海芳，何慶勇，廖江銓，劉旭東，鐘小雪，楊韜

（1.中國中醫科學院廣安門醫院北京100053；2.北京中醫藥大學北京100029）

漢以降著名醫家胸痹學術思想數據挖掘研究＊

吳海芳1,2，何慶勇1＊＊，廖江銓1,2，劉旭東1,2，鐘小雪1,2，楊韜1,2

（1.中國中醫科學院廣安門醫院北京100053；2.北京中醫藥大學北京100029）

目的：分析漢以降著名醫家治療胸痹方劑配伍規律，為臨床治療胸痹及研發中藥新藥提供依據。方法：錄入漢至清著名醫家著作中治療胸痹的101首方劑，運用中醫傳承輔助系統（V2.5）中證候統計、藥物頻次、關聯規則、復雜網絡、熵方法分析其配伍規律。結果：提取出治療胸痹方劑中最常見的單藥有：桂枝，40次（占39.6%）等；最常見的對藥有：甘草-茯苓，21次（占20.8%）等；最常見的角藥有：生姜-半夏-桂枝，13次（占12.9%）等；基于關聯規則發現常見藥物組合有：桂枝，前胡→生姜（置信度0.909 1）；基于復雜網絡發現核心藥物有：桂枝，甘草等；通過熵方法提取出的新方組合有：薤白、桂枝、茯苓、杏仁等11個新處方。結論：研究發現古代醫家治療胸痹方劑是有配伍規律可循的，提示今后治療胸痹及研發中藥新藥可從以下6個方面著手：①單味藥可優先選擇：桂枝等；②對藥可優先選擇：甘草-茯苓等；③角藥可優先選擇：生姜-半夏-桂枝等；④注重藥物配伍關系，可優先選擇關聯度高的組合：桂枝，前胡→生姜等；⑤以核心治法為主，運用核心藥物，適當配伍：如溫陽驅寒法，核心藥物為桂枝，可配伍生姜等；⑥應用新方：薤白、桂枝、茯苓、杏仁等。

胸痹關聯規則復雜網絡熵方法配伍規律新藥研發

胸痹是指以胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主癥的一種疾病。輕者偶發短暫輕微的胸部沉悶或隱痛，或發作性胸骨后或左胸含糊不清的不適感；重者疼痛劇烈，或呈壓榨樣絞痛[1]。常伴有心悸，氣短，呼吸不暢，甚至喘促，驚恐不安，面色蒼白，冷汗自出等臨床表現。早在《黃帝內經》、《金匱要略》均有胸痹之名。根據本病證臨床特點，主要與西醫所指的冠心病心絞痛、心肌梗死關系密切。據《中國心血管病報告（2015）》報道[2]，2002年至2014年冠心病死亡率總體上呈現上升態勢，2014年城市居民冠心病死亡率為107.5/10萬，農村居民為105.37/10萬，較2013年均有所上升。中醫在防治心血管病上有一定優勢和特色[3]，本文采用中醫傳承輔助系統（V2.5）對漢以降著名醫家胸痹學術思想進行數據挖掘研究，以期揭示古代著名醫家治療胸痹方劑配伍規律，為臨床治療胸痹（冠心病）及研發中藥新藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

本研究數據來源于漢至清各時期重要醫家著作，包括《傷寒雜病論》、《肘后備急方》、《千金要方》、《外臺秘要》、《太平圣惠方》、《圣濟總錄》、《太平惠民和劑局方》、《雞峰普濟方》、《衛生寶鑒》、《普濟方》、《奇效良方》、《癥因脈治》、《醫林改錯》，凡篇名或者主治中出現胸痹者均納入，其中唯血府逐瘀湯原文雖沒有“胸痹”卻有“胸疼”二字，又因此方當前被廣泛運用于胸痹的治療，故亦收入。

1.2 排除標準

本研究的排除標準包括：①不同醫家所創方劑若藥物組成相同則錄入1次；②方劑中含有2/3以上《中國藥典》未收入的中藥（圖1）。

1.3 文獻檢索與錄入方法

人工檢閱歷代醫家著作，查找有關胸痹的方劑，錄入數據庫中，后雙人雙機獨立進行錄入數據審核，使得相異率控制在5%以下。錄入方劑藥物時，統一中藥名稱（中藥名稱參考《中國藥典》2010年版[4]和《中藥學》[5]），以確保系統準確分析方劑，例如將陳橘皮、橘皮、陳皮統一成陳皮；添加中醫傳承輔助系統中缺少的中藥，例如小草（小草為遠志苗[6]）。

1.4 數據分析

通過“中醫傳承輔助系統（V2.5）”中“數據分析”模塊中“方劑分析”功能，進行數據規律分析，包括藥物頻次統計、組方規律分析、新方發現。“統計報表”模塊中“基本信息統計”功能，進行數據規律分析，包括證候統計等。“中醫傳承輔助系統（V2.5）”由中國中醫科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯合開發，該軟件集“數據錄入-數據管理-數據查詢-數據分析-網絡可視化展示”為一體[7-9]，其采用改進的互信息法、關聯規則、復雜系統熵聚類、無監督的熵層次聚類[8,10-12]等無監督數據挖掘方法，從離散性強、樣本少、高度非線性的方劑數據中準確而有效地提取出低頻次高相關的組合，以實現新方發現[13]。

1.5 一般資料

共納入101首方劑，包含92味藥，其中藥味最多的方劑含有14味藥，藥味最少的方劑含1味藥，平均每首方劑藥味為5.73±2.94。

2 結果

2.1 胸痹的辨證分析情況

應用中醫傳承輔助系統（V2.5）“統計報表”模塊中“方劑統計”功能中“基本信息統計”，進行證候要素統計分析，其中證候要素排前3位的是：陽虛證，59次（占58.4%）；氣滯證，57次（占56.4%）；痰飲證，55次（占54.5%）。根據出現頻次由高到低排序（表1）。

2.2 治療胸痹最常見單藥

應用中醫傳承輔助系統（V2.5）“數據分析”模塊中“方劑分析”功能，進行統計，漢以降著名醫家治療胸痹出現頻次≥15的中藥，其中最常用的單藥有：桂枝40次（占39.6%）；甘草35次（占34.7%）；生姜34次（占33.7%）。根據出現頻次由高到低排序，數據如表2所示。

圖1 胸痹方劑流向圖

表1 基于漢以降著名醫家治療胸痹證候要素頻次排序

表2 基于漢以降著名醫家治療胸痹最常見單藥（頻次≥15）

表3 基于漢以降著名醫家治療胸痹最常見對藥（頻次≥15）

2.3 治療胸痹最常見對藥

應用中醫傳承輔助系統（V2.5）數據分析中組方規律模塊，設定支持度個數為15，置信度為0.6，可得：漢以降著名醫家治療胸痹出現頻次≥15的對藥。其中最常用的對藥有：“甘草-茯苓”21次（占20.8%）；“生姜-桂枝”20次（占19.8%）；“桂枝-茯苓”18次（占17.8%）。根據按出現頻次由高到低排序，數據如表3所示。

表4 基于漢以降著名醫家治療胸痹常見角藥（頻次≥10）

表5 基于關聯規則的治療胸痹藥物配伍規律的研究

圖2 漢以降著名醫家治療胸痹的復雜網絡

表6 用于新方聚類的核心組合

2.4 治療胸痹最常見角藥

圖3 核心組合網絡展示

應用中醫傳承輔助系統（V2.5）數據分析中組方規律模塊，設定支持度個數為10，置信度為0.6，可得漢以降著名醫家治療胸痹出現頻次≥10的角藥。其中最常用的角藥有：“生姜-半夏-桂枝”13次（占12.9%）；“甘草-桂枝-茯苓”13次（占12.9%）；“生姜-桂枝-茯苓”11次（占10.9%）。根據出現頻次由高到低排序，數據如表4所示。

2.5 基于關聯規則規律的治療胸痹中藥配伍規律分析

應用中醫傳承輔助系統（V2.5）關聯規則分析模塊，設定支持個數為10，支持度為10%，置信度為0.75，共查詢到10條規則列入表5中，基于關聯規則，發現最常見的配伍有：桂枝，前胡→生姜，置信度為0.909 1；茯苓，前胡→生姜，置信度為0.909 1；生姜，前胡→桂枝，置信度為0.833 3。

2.6 基于復雜網絡的治療胸痹中藥配伍規律的研究分析

根據分析結果可見，漢以降著名醫家治療胸痹的核心藥物為桂枝、甘草、生姜、枳實等，具體配伍關系見圖2。

2.7 基于熵方法的漢以降著名醫家治療胸痹方劑核心組合及新方提取的研究分析

根據方劑的數量、經驗判斷及不同參數提取出的數據預讀，設置相關度為8，懲罰度為2，進行復雜系統熵聚類分析，得到68組2味藥核心組合。再點擊“提取組合”按鈕，運用無監督的熵層次聚類算法，可得到用于新方聚類的22組3味藥的核心組合（表6），將表6運用空間網絡圖展示得到核心組合網絡（圖3）。基于熵層次聚類，將表6中的核心組合再進一步組合，可得到11個新候選處方，如表7所示。將表7運用空間網絡圖展示得到新方組合網絡（圖4）。

3 討論

近年來，隨著生活節奏的加快以及社會環境的改變，胸痹（冠心病）的發病率逐年上升。關于胸痹，古代醫家對此有諸多論述。晉·皇甫謐《針灸甲乙經》言：“胸痹引背時寒……胸痹心痛不得息，痛無常處……”。明·喻嘉言《醫門法律》有言：“蓋胸中如太空，其陽氣所過，如離照當空，曠然無外,設地氣一上，則窒塞有加,故知胸痹者，陽不主事，陰氣在上之候也。”可見，胸痹之核心病機為陰氣上彌而陽虛痰阻氣滯，不通則痹。故多由寒邪內侵、飲食失調、情志不節、勞倦內傷、年邁體虛等因素誘發[1]。《醫門法律》有言：“宗氣一轉，則離照當空，濁陰之氣自從下焦二陰之竅而散。”胸痹主要病機為痹塞不通，故治法為通，即通陽化痰行氣，宗氣通行，則離照當空，濁陰自消。

本研究共納入101首方劑，包含92味中藥。經研究發現，古代醫家治療胸痹有規律可循，可為今后治療胸痹及研發高效中藥新藥提供一定的思路和方法。通過證候統計可知，漢以降主要醫家治療胸痹方劑主要適應證候是：陽虛證，59次（占58.4%）；氣滯證，57次（56.4%）；痰飲證，55次（54.5%）。東漢·張仲景《金匱要略》中當論及胸痹時言：“今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也。”清·何夢瑤《醫碥》有言：“須知胸為清陽之分，其病也，氣滯為多（實亦滯，虛亦滯）。氣滯則痰飲亦停，宜行氣除飲……”其論述與本研究之結果契合。而至于血瘀證之胸痹，漢·張仲景《傷寒雜病論》未運用活血治療胸痹，至北宋《圣濟總錄》豆蔻湯和四溫散中使用三棱、莪術，又至明朝王肯堂《證治準繩》始用大劑桃仁、紅花、降香、失笑散，明以后，血瘀之胸痹漸多，如陳修園之丹參飲，王清任之血府逐瘀湯，總言之，漢以降的古代文獻以血瘀證為適應癥的胸痹方劑較少，大抵與本研究之血瘀證占5.0%比例一致。然而，近年來活血療胸痹之風盛行，細細思量，中醫當從多視角多方法治療胸痹，并非唯活血一途耳，其理其法，世醫又當細辨之。張杉杉[14]通過對古代醫家病案統計也發現，補虛藥、理氣藥、化痰藥最常用（累計頻率達51.5%），與本研究基本相符。故今后治療胸痹及研發中藥新藥可多從溫陽藥、行氣藥、化痰藥入手。

表7 基于熵層次聚類的新處方

圖4 新方組合網絡展示

通過藥物頻次分析及復雜網絡分析可知，治療胸痹的高頻核心中藥有桂枝、甘草、生姜等。《神農本草經》記載桂枝“味辛溫，主上氣咳逆、結氣喉痹……”；現代藥理研究表明，桂枝具有增加冠狀動脈血流量的作用[15]。《名醫別錄》有言：甘草“主溫中，下氣，煩滿，短氣……通經脈……”；現代研究揭示，甘草可抗心律失常、保護心血管[16]。孟詵《食療本草》說生姜：“去痰下氣……”。研究表明，生姜可改善血液循環功能，同時具有強心作用[17]。總而言之，多為溫陽藥、行氣藥、化痰藥，與證候要素統計結果一致。據王俊霞收集古代文獻中治療胸痹方劑共319首，發現肉桂、甘草使用頻率最高[18]，與本研究大抵相符＊＊古籍中“桂”到底為桂枝還是肉桂，至今仍是爭議之處，本研究統一為桂枝。。由此提示，今后治療胸痹及研發高效單味藥可優先選擇桂枝、甘草、生姜等。通過組方規律分析得知，古代醫家治療胸痹高頻藥對組合有：甘草-茯苓，生姜-桂枝，桂枝-茯苓等；其中，生姜配伍桂枝，生姜散寒行氣，桂枝溫通心陽，兩者相伍可奏溫陽行氣之功，類似于醫圣的桂枝生姜枳實湯；高頻角藥(角藥：3種中藥的有機組合應用)有：生姜-半夏-桂枝，甘草-桂枝-茯苓，生姜-甘草-桂枝等，其中甘草-桂枝-茯苓，甘草建中，桂枝溫陽，茯苓利水，三者相伍有溫陽利水之能，即經方苓桂劑。因此，今后治療胸痹及研發中藥新藥的對藥、角藥可優先從中選擇。

基于關聯規則分析可知，古代醫家治療胸痹關聯度高的藥物組合有：桂枝，前胡→生姜（置信度0.909 1）；茯苓，前胡→生姜（置信度0.909 1）；前胡→生姜（置信度0.857 1）等。張京春等[19]運用關聯規則法共分析清宮胸痹醫案81例，發現關聯度高的藥物組合主要有當歸，枳殼→香附（置信度1.000）；龍膽草，梔子→青皮（置信度0.900 0）；半夏，青皮→瓜蔞（置信度0.900 0），此與本研究結果具有明顯差異，可能是各個歷史時期百姓體質差異性造成的。據此，今后治療胸痹及研發新方新藥應注重藥物之間的配伍關系，類似前面的關聯度高的藥物組合可優先選擇。通過熵方法提取低頻次高相關的新方組合有：薤白、桂枝、茯苓、杏仁；桔梗、枳殼、射干、干姜；羌活、蜀椒、細辛、小草；羌活、厚樸、白術、草豆蔻；蜀椒、附子、小草、陳皮、烏頭；半夏、附子、干姜、烏頭；茯苓、甘草、前胡、烏頭；生地黃、柴胡、赤芍、牛膝；當歸、大黃、防風、沉香；木香、神曲、白豆蔻、三棱；前胡、人參、瓜蔞、干姜。而據李施新等[20]收集全國名老中醫治療冠心病的100個醫案，采用熵方法提取的新方組合中，薤白、瓜蔞、高良姜、半夏、蓽茇；川芎、赤芍、紅花、炙甘草、桂枝等與本研究較為一致，而麥冬、五味子、山茱萸、太子參；竹茹、麥冬、酸棗仁、首烏藤、龍齒等新方組合則功在滋養心陰，與本研究差別較大，提示當代醫家在治療胸痹上的認識在繼承前人的基礎上有進一步的發揮。本研究提取的新方組合為臨床治療胸痹常用方劑的主要藥物，如瓜蔞薤白劑、枳實薤白桂枝湯、人參湯、血府逐瘀湯等，可為今后治療胸痹及研發新方提供參考。以上藥物組合雖多，歸納起來不出以下5法：①溫陽驅寒法，如桂枝配生姜等；②化痰祛濁法，如半夏配瓜蔞等；③行氣導滯法,如陳皮配枳實；④補益開通法，如人參配大棗等；⑤活血化瘀法：如桃仁配紅花等。臨床配伍中常多法聯合使用，使處方作用范圍更廣而適應更多人群。

本研究應用的“中醫傳承輔助系統”強調相關性分析，可提取低頻次高相關組合，更適合挖掘隱形經驗。本次提取的新處方為已有治療胸痹的隱性核心組合的重組，有一定的科學性和臨床應用價值，但尚有待臨床的進一步檢驗和評價。提示今后可更深入地研究，如借鑒古代名醫的論述以及結合當代臨床專家的經驗，擇取更具代表性的新方組合，定量性測定其化學成分組分，選出有效成分高的組合，以進一步優化處方而研發出高效治療胸痹的中藥新藥。

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Data Mining Research onAcademic Thought of Treating Chest Pain from Famous Medicalists since the Han Dynasty

Wu Haifang1,2,He Qingyong1,Liao Jiangquan1,2,Liu Xudong1,2,Zhong Xiaoxue1,2,Yang Tao1,2
(1.Guang’anmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China; 2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

The analysis on regularity of comparability among famous physician?s prescriptions for treating chest pain since the Han Dynasty will be helpful to treat chest pain and develop new herbs.The Chinese Medicine Auxiliary System (V2.5)was used to analysis the regularity of comparability by inputting the most famous 101 prescriptions for the treatment of chest pain from the Han Dynasty to Qing Dynasty.The results showed that the most common single drugs were cassia twig,40 times(39.6%).The most common couplet medicines were licorice and poria cocos,21 times(20.8%). The most common triangle medicines were ginger,pinellia,and cassia twig,13 times(12.9%).The most common drug combination based on association rules was the combination of cassia twig,peucedani radix→ginger(confidence level of 0.909 1).The core drugs based on complex network was cassia twig,licorice,and etc.New prescription combinations based on the entropy method were 11 new prescriptions including allium,cassia twig,poria,and almonds.It was concluded that there were regularity of comparability in ancient prescriptions for treating chest pain.Approaching and developing medicine for the treatment of chest pain should be from the following 6 points.The priority choice of single drug was cassia twig,and etc.The priority choice of couplet medicines was licorice and poria cocos,etc.The priority choice of triangle medicines was ginger,pinellia,cassia twig,and etc.The combination of high correlation should be chosen in treating chest pain,such as cassia twig,peucedani radix→ginger,and etc.The core drugs are necessary.In the warming yang method,cassia twig is the core drug and ginger is the auxiliary drug,and etc.New prescription combination,such as allium,cassia twig,poria,almonds,and etc.should be applied.

Chest pain,association rules,complex network,entropy method,regularity of comparability,new drug re?search and development

10.11842/wst.2017.04.021

R2-03

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王晶）

2017-02-16

修回日期：2017-04-20

＊國家自然科學基金委青年科學基金項目（81202803）：運脾化濁法干預血脂異常大鼠microRNA-33調控脂肪細胞因子信號通路的研究，負責人：何慶勇；中國中醫科學院中央公益性科研院所基本科研業務費專項資金資助項目（ZZ0908023）：運脾化濁法對血脂異常患者促炎因子及內皮功能的影響，負責人：何慶勇。

＊＊通訊作者：何慶勇，博士，副主任醫師，副教授，主要研究方向：中醫防治心血管疾病。