靈芪參口服液改善受體后胰島素抵抗的研究進展*

王靜懿，陶 楓

上海中醫藥大學附屬曙光醫院內分泌科(上海 201203)

·綜述·

靈芪參口服液改善受體后胰島素抵抗的研究進展*

王靜懿，陶 楓△

上海中醫藥大學附屬曙光醫院內分泌科(上海 201203)

胰島素抵抗是糖尿病的重要病理機制，中藥復方能改善胰島素抵抗。靈芪參口服液的基礎研究在改善胰島素抵抗方面取得顯著進展。本文從受體后缺陷水平，整理近五年的相關研究進展，為開展臨床驗證提供依據。

胰島素抵抗是糖尿病的重要病理機制，包括胰島素受體前、受體和受體后缺陷三個水平。受體后缺陷是指胰島素與受體結合后信號轉導至細胞內引起的異常代謝過程，涉及胰島素受體底物家族、葡萄糖載體蛋白、氧化應激反應、脂肪細胞因子等多個環節[1]。

中醫藥治療糖尿病在國內具有廣泛的應用基礎，多種復方或成藥能改善胰島素抵抗[2]。靈芪參口服液是我院院內制劑，由黃芪、人參、靈芝、枸杞、地黃等六味藥物組成，臨床應用多年，既能改善患者口干、咽干、乏力、煩熱等氣陰兩虛的癥狀，還能減少患者合并降糖藥物的用量，提示其可能具有改善胰島素抵抗的作用。曾有報道：黃芪、人參等中藥能在糖異生等環節減輕胰島素抵抗[3]。近年來，其改善胰島素抵抗的機制有了新發現。通過檢索近五年相關文獻，筆者發現：靈芪參口服液組成藥味能在受體后缺陷多方面改善胰島素抵抗。因此，做一綜述，為開展靈芪參口服液改善胰島素抵抗的臨床驗證提供依據。

1胰島素受體底物家族(Insulin receptor subunit, IRS) IRS家族是指胰島素、胰島素樣生長因子-1、生長激素和某些細胞因子受體的共同底物。胰島素受體β亞單位、IRS-1的mRNA表達或酪氨酸磷酸化、磷脂酰酸肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)的表達增加、蛋白激酶B(Protein Kinase B,PKB/AKT)的活性增強可以促進胰島素的信號轉導[1]，而蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)抑制胰島素信號轉導[4]。

黃芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)能夠增強高脂飼料喂養的糖尿病大鼠胰島素β亞單位和IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制PTP1B活性，促進胰島素信號轉導[4]。它也可以通過抑制PTP1B活性,緩解棕櫚酸誘導的C2C12肌纖維的胰島素抵抗[5]。黃芪總苷IV(AstragalosideIV，AGS IV)可以增強IRS1/AKT通路的活性，促進C2C12肌纖維中的葡萄糖轉換[6]。

靈芝蛋白多糖(Fudan Yueyang ganodermalucidum, FYGL)能夠調節胰島素受體β亞單位酪氨酸磷酸化水平，增強胰島素敏感性[7]。也能夠抑制db/db小鼠肝臟和骨骼肌PTP1B表達，以及STZ誘導糖尿病鼠骨骼肌PTP1B活性，增強胰島素信號轉導[8-9]。靈芝菌絲體能夠使高脂飼料喂養糖尿病老鼠肝臟和脂肪組織中IRS-1 發生去磷酸化，增強AKT磷酸化，調節IRS1/AKT通路,增強胰島素的敏感性[10]。

人參果提取物可能通過增強老齡大鼠IRS1/AKT活性，增強胰島素敏感性[11]。人參Rg3和人參Re能夠促進3T3-L1脂肪細胞中IRS-1的mRNA表達以及PI3K的表達，并能通過刺激IRS-1-PI3K途徑促進葡萄糖攝取[12]。

枸杞多糖(Lyciumbarbarumpolysaccharides,LBP)能夠激活高脂飼料喂養C57BL/6J老鼠的PI3K和PKB，改善氧化應激與胰島素抵抗[13]；它也能夠增強C57BL/6J老鼠的PI3K活性，增強胰島素敏感性[14]。LBP-4a能夠增強OLETF老鼠PI3K的活性,改善胰島素抵抗[15]。

2葡萄糖載體蛋白4(Glucose transporter 4, GLUT4) GLUT4介導外周組織(肌肉和脂肪)對葡萄糖攝取和利用。基礎狀態下，細胞表面GLUT4很少，在胰島素刺激等一系列作用下，細胞內GLUT4向細胞表面移位，增加組織對葡萄糖的攝取[1]。磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)和PKB均是促進葡萄糖轉運的關鍵酶[1], AMPK被認為能夠直接刺激GLUT4移位[16]，PKB磷酸化的減少與葡萄糖攝取和GLUT4移位障礙密切相關。APS可以部分通過提高2型糖尿病老鼠AMPK活性促進GLUT4轉運。APS可以促進KKAy大鼠骨骼肌中PKB磷酸化，使GLUT4轉運部分被修復。FYGL能夠增強db/db小鼠骨骼肌和脂肪組織中GLUT4蛋白的表達,增加葡萄糖的攝取[8]；人參皂苷Rb1可以上調db/db肥胖小鼠脂肪組織中GLUT4的表達，促使GLUT4轉位[17]。

地黃中的梓醇能夠增加骨骼肌中GLUT 4表達。它也能夠增加db/db老鼠肝臟中AMPK磷酸化、增加外周組織中的GLUT-4水平。

3氧化應激高糖、高脂所致的氧化應激是導致胰島素抵抗的重要環節，產生的活性氧族(Reactive oxygen species，ROS)導致醛糖還原酶活性升高，激活糖化終產物(Advanced glycation end products，AGEs)通路及核因子-κB(Nuclear-factor-κB ,NF-κB)[1]。AGEs能夠引起胰島素抵抗，炎癥反應，氧化應激損傷以及細胞凋亡。抑制NF-κB能夠改善胰島素抵抗。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase,MAPK)在胰島素信號轉導通路中起重要作用，通過氧化應激等對脂肪、骨骼肌發揮作用[1]，抑制MAPK活性能夠改善氧化應激。丙酮醛是糖基化終產物初期最主要的活性成分，影響胰島素信號通路、抑制膠質細胞活性。

人參皂苷Rd和R-Rh2能夠改善星形細胞丙酮醛所致胰島素信號通路損害。人參皂甙Rg3能夠調節MAPK活性，抑制棕櫚酸誘導的MIN6N8β細胞凋亡。

地黃梓醇能夠抑制人單核細胞THP-1細胞ROS產生及NF-κB活性，抑制AGEs介導的炎癥反應。

4脂肪細胞因子脂肪細胞因子主要有脂聯素、白介素-6(Interleukine-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等，均可導致肌肉及全身性胰島素抵抗[1]。脂聯素與胰島素敏感性呈正相關，IL-6、TNF-α表達與胰島素敏感性呈負相關；過氧化物酶增殖激活體γ(Peroxisome-proliferator-activated γ，PPARγ)在脂肪細胞的分化與成熟方面發揮促進作用[4]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase,JNK)和NF-κB與脂肪組織炎性反應和胰島素抵抗密切相關,抑制JNK和NF-κB的活性可以減輕脂肪組織炎性反應并且改善胰島素抵抗。FFA增多能夠引起胰島素抵抗[1]。

APS可以減少3T3-L1老鼠脂肪細胞中IL-6的分泌，增加脂聯素的分泌，改善胰島素抵抗。黃芪黃酮能夠減少人巨噬細胞中細胞因子(TNF-α、IL-6)的分泌。芒柄花黃素比毛蕊異黃酮在3T3-L1脂肪細胞生成前表現出更強的PPARγ活性[4]。

LBP能夠抑制C57BL/6J小鼠肝臟中JNK活性，促進胰島素的信號轉導和胰島素依賴的葡萄糖攝取[14]。

5小結靈芪參口服液中多種成份(黃芪多糖、黃芪皂苷、靈芝多糖、靈芝菌絲體、原人參萜二醇、原人參萜三醇、枸杞多糖、地黃梓醇等)能從多種機制在受體后缺陷水平改善胰島素抵抗。上述研究進展為靈芪參口服液改善糖尿病患者氣陰兩虛癥狀，減少合并降糖藥物用量提供了更多的實驗依據，也為今后開展該方改善受體后胰島素抵抗的臨床驗證提供依據。

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*上海市科學技術委員會科研計劃項目(13ZR1442700)

△通訊作者

胰島素抵抗 受體后缺陷 靈芪參口服液 綜述

R587.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.11.063

(收稿：2017-03-28)