瑞格列奈聯合甘精胰島素對2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清葡萄糖轉運蛋白4的影響

劉媛

[摘要] 目的 探討瑞格列奈聯合甘精胰島素對2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的影響。 方法 選擇遼寧省撫順市中心醫院2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者，依據隨機數字表法分為對照組及觀察組，各45例。對照組接受甘精胰島素注射治療，觀察組在此基礎上加服瑞格列奈。觀察兩組患者的療效、胰島β細胞功能以及不良反應情況。 結果 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組甘精胰島素劑量低于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。兩組血糖合格時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后HOMA-β明顯升高，HOMA-IR明顯降低（P < 0.01），但觀察組變化幅度更加顯著（P < 0.01）。觀察組治療后GLUT4水平明顯升高（P < 0.01），但觀察組升高更加明顯（P < 0.01）。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 瑞格列奈聯合甘精胰島素可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，恢復胰島β細胞的分泌功能，其作用可能與上調GLUT4表達相關，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 瑞格列奈；甘精胰島素；2型糖尿病；胰島β細胞功能；血清葡萄糖轉運蛋白4

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（c）-0081-04

目前，我國約有4000萬例糖尿病患者，其中97%以上為2型糖尿病[1-2]。2型糖尿病是一種慢性內分泌代謝性疾病，其病理基礎為持續的胰島素抵抗以及進行性β細胞功能障礙或喪失[3]。然而，目前臨床尚無藥物可有效治療進行性β細胞功能減退。目前，瑞格列奈聯合甘精胰島素用藥是治療2型糖尿病的主要方案之一[4-5]，臨床療效良好，但該方案對于是否能通過上調血清葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的表達、改善患者胰島β細胞功能而改善2型糖尿病患者的轉歸，目前臨床報道較少。為此，本研究采用瑞格列奈聯合甘精胰島素治療2型糖尿病患者，觀察其對患者胰島β細胞功能和GLUT4的影響，探討其起效機制，為2型糖尿病患者的臨床用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇遼寧省撫順市中心醫院（以下簡稱“我院”）2014年1月～2015年1月收治的90例2型糖尿病患者。納入標準：①符合2型糖尿病的相關診斷標準[6]；②空腹血糖（FPG）< 7.8 mmol/L，口服75%葡萄糖試驗2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；③用藥后夜間低血糖或有嚴重低血糖；④體重顯著增加；⑤β細胞功能并未完全喪失；⑥患者均未出現心、肺、肝、腎等功能性傷害，患者并未出現感染、酸堿失衡等并發癥。排除標準：①1型糖尿病；②患有高血壓、心腦血管、肝臟及消化道等病史；③精神異常；④妊娠期或處于哺乳期。在90例患者中，男57例，女33例，年齡34～52歲，平均（45.3±8.6）歲，病程1～7年，平均（4.0±2.2）年，FPG 9～13 mmoL/L，餐后血糖16～25 mmoL/L，體重指數（BMI）23.2～28.3 kg/m2。依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究患者已簽署知情同意書，同時獲取我院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組患者睡前30 min皮內注射甘精胰島素（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準文號S20060 062），初始劑量控制為0.2 U/（kg·d）。當患者的FPG未到3.9～6.9 mmol/L，且未超過該值的1.0 mmol/L時，需要提高1 U。當患者低血糖時，劑量減少2～6 U。每3天調整甘精胰島素的劑量。

觀察組患者在對照組的基礎上，服用瑞格列奈（丹麥諾和諾德公司，批準文號H20130023）進行治療，初始劑量控制為1.0 mg/次，3次/d，同時根據患者的FPG調整劑量。所有患者均治療12周。

1.3 觀察指標及判定標準

①療效判定標準：顯效為患者的臨床癥狀基本消失，FPG < 7.2 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）< 8.3 mmol/L，FPG降低超過30%；有效為患者的癥狀明顯改善，FPG 7.2～8.3 mmol/L，2hPG 8.3～10.0 mmol/L，FPG降低在10%～29%；無效為患者治療后癥狀無改善，FPG無變化，或降低幅度低于10%。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②胰島素用量及血糖合格時間：當患者的FPG< 7.0 mmol/L、2hPG < 10.0 mmo/L時判定為合格，記錄此時患者的胰島素用量及血糖合格時間。③胰島β細胞功能：采用穩態模型評估法分析，主要有胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。④GLUT4蛋白：所有患者治療前后取肘靜脈血液5 mL，將血液離心后，用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）對GLUT4蛋白表達水平檢測，操作步驟按試劑盒說明書執行。⑤不良反應：對患者連續治療12周所發生的不良反應進行觀察并記錄。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 兩組患者胰島素用量和血糖合格時間比較

兩組患者血糖合格時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；觀察組甘精胰島素劑量低于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。

2.3 兩組患者HOMA-β、HOMA-IR比較

兩組患者治療后HOMA-β明顯升高，HOMA-IR明顯降低（P < 0.01），但觀察組變化幅度更加顯著（P < 0.01）。

2.4 兩組患者GLUT4水平比較

觀察組患者治療后GLUT4水平明顯升高（P < 0.01），但觀察組升高更加明顯（P < 0.01）。

2.5 兩組患者不良反應情況比較

觀察組出現1例低血糖和1例頭暈，對照組出現3例低血糖和3例頭暈，觀察組不良反應發生率（4.4%）顯著低于對照組（13.3%），差異有統計學意義（χ2 = 7.342，P < 0.05）。

3 討論

2型糖尿病的主要特征為高血糖[7-8]。有研究表明，2型糖尿病β細胞功能降低50%，而當患者的FPG超過7.8 mmol/L時，β細胞功能將會喪失75%[9-10]。在糖尿病早期時，β細胞功能會受損，但其是可逆的[11-12]。因此，對2型糖尿病患者確診后，應盡可能幫助患者血糖達標，減少糖毒性對胰島β細胞的損害，防止患者出現損害，保護患者的胰島素分泌功能。

甘精胰島素的吸收速率較為穩定，血糖的變化幅度較小，有利于降低夜間低血糖。國外研究結果表明，甘精胰島素有利于控制FPG，但是對餐后血糖的控制效果較差[13-16]。瑞格列奈對于胰島β細胞的促進具有良好的葡萄糖依賴性，可模擬正常人群餐后的胰島素分泌趨勢。因此，甘精胰島素聯合瑞格列奈不僅可控制患者的FPG水平以及餐后血糖，還可有效降低藥物劑量，減少不良反應的發生。本研究中，觀察組患者的療效更高，胰島素劑量、血糖合格時間更優，不良反應更少，對比后，差異有統計學意義（P < 0.05），表明甘精胰島素聯合瑞格列奈有助于2型糖尿病患者的病情控制，效果更優。

2型糖尿病的發病中心環節為胰島β細胞功能衰竭[17-20]。有研究表明，甘精胰島素對于β細胞的凋亡具有更強的抑制效果[21]。在本次研究中，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR均顯著改善（P < 0.01），且觀察組更加顯著（P < 0.01），表明瑞格列奈聯合甘精胰島素能夠明顯改善2型糖尿病患者的胰島β細胞功能。2型糖尿病患者的重要特征為胰島素抵抗，而胰島素抵抗與GLUT4緊密相關。GLUT4是胰島素在人體內信號傳遞途徑中的關鍵分子[22-23]。有研究表明，當GLUT4蛋白表達降低時，對葡萄糖的吸收率也會出現降低，表現為胰島素抵抗特點[24]。觀察組患者治療后，血清GLUT4明顯升高（P < 0.01），觀察組變化更加明顯（P < 0.01），提示瑞格列奈聯合甘精胰島素可提高GLUT4水平，保護胰島β細胞功能，且效果優于單獨使用甘精胰島素。

綜上所述，瑞格列奈聯合甘精胰島素對于2型糖尿病患者，可有效降低患者的血糖水平，恢復胰島β細胞的分泌功能，其作用可能與上調GLUT4表達相關，而聯合用藥可以降低低血糖發生率，安全性高，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-10-22 本文編輯：李亞聰）