阿糖胞苷鞏固治療初治急性髓系白血病臨床療效分析

胡敏，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000）

阿糖胞苷鞏固治療初治急性髓系白血病臨床療效分析

胡敏，李曉明

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州 646000）

目的探討中劑量阿糖胞苷鞏固治療初治急性髓系白血病的臨床療效。方法選取經(jīng)1～2個療程誘導(dǎo)方案完全緩解的急性髓系白血病患者92例，并采用中劑量阿糖胞苷鞏固治療，隨訪生存結(jié)局及生存率，比較不同療程中劑量阿糖胞苷鞏固治療的臨床療效。結(jié)果92例患者經(jīng)1～2個療程（DA方案或IA方案）治療后均完全緩解，第1個療程的完全緩解率為63.04%，第2個療程的完全緩解率為36.96%；經(jīng)DA方案治療的47例患者中，第1個療程的完全緩解率為57.45%，經(jīng)IA方案治療的45例患者中，第1個療程的完全緩解率為68.89%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DA方案組及IA方案組的誘導(dǎo)治療效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；鞏固治療2個療程組及3～4個療程組患者的3，5年無病生存率及3，5年生存率均高于1個療程組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論2個及2個以上療程的中劑量阿糖胞苷可作為急性髓系白血病患者緩解后的鞏固治療方案，中劑量阿糖胞苷治療療程數(shù)是影響急性髓系白血病患者生存期的重要因素，但其合適的劑量及適宜的周期仍需深入研究。

阿糖胞苷；急性髓系白血病；鞏固治療；臨床療效

急性白血?。ˋL）主要包括急性髓系白血?。ˋML）和急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），成人以急性髓系白血病多見（占80%～90%），而急性淋巴細(xì)胞白血病多見于兒童。急性髓系白血病是發(fā)生于髓系造血干／祖細(xì)胞的惡性疾病，主要特征為骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、感染、貧血、出血、感染及臟器浸潤、代謝異常等[1]。急性髓系白血病病情急重，預(yù)后兇險，如治療不及時可危及生命。研究發(fā)現(xiàn)，60歲以下初治急性髓系白血病患者采用以柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的誘導(dǎo)方案，完全緩解（CR）率可達(dá)70%～80%[2]。對于緩解后的治療，主要包括異基因造血干細(xì)胞移植、鞏固治療及小劑量維持化療等[3]。異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可以根治白血病的方法，對于不能行造血干細(xì)胞移植的患者可采用阿糖胞苷鞏固治療[4]。本研究中對我院收治的92例經(jīng)1～2個療程治療完全緩解的急性髓系白血病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，并給予中劑量阿糖胞苷鞏固治療，分析不同療程中劑量阿糖胞苷鞏固治療的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：按法、美、英分型系統(tǒng)(FAB)形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及世界衛(wèi)生組織(WHO)血液腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)（Morphology）、免疫學(xué)（Immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（Cytogenetics）和分子生物學(xué)（Molecular biology）分型明確診斷；臨床資料完整；治療方案為柔紅霉素（DNR）或去甲氧柔紅霉素（IDA）＋阿糖胞苷（Ara－c），并在1～2個療程后達(dá)到完全緩解；鞏固治療中使用阿糖胞苷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）；行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)；未按正規(guī)療程及劑量治療的AML。

病例選擇：選取我院血液病中心2009年1月至2015年10月收治的初發(fā)AML患者92例。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

對92例AML患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往史、現(xiàn)病史等基本信息，血常規(guī)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞組織化學(xué)染色、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、分子生物學(xué)檢查等實驗室檢查結(jié)果，以及患者誘導(dǎo)治療方案及次數(shù)、鞏固治療方案及次數(shù)等治療方案，預(yù)后情況。

1.2.2 治療方法

誘導(dǎo)治療：92例初發(fā)AML患者入院后行柔紅霉素（DNR）＋阿糖胞苷（Ara－c）或去甲氧柔紅霉素（IDA）＋阿糖胞苷（Ara－c），前者為DA方案（47例），后者為IA方案（45例）。注射用鹽酸柔紅霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024361，規(guī)格為每支20 mg）；去甲氧柔紅霉素，即注射用鹽酸伊達(dá)比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050144，規(guī)格為每支10 mg）；注射用鹽酸阿糖胞苷（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083649，規(guī)格為每支100 mg）。DA方案：柔紅霉素45 mg／m2，d1～d3，靜脈滴注，阿糖胞苷100 mg／m2，d1～d7，靜脈滴注。IA方案：去甲氧柔紅霉素10 mg／m2，d1～d3，靜脈滴注，阿糖胞苷100 mg／m2，d1～d7，靜脈滴注。所有患者均經(jīng)1～2個DA方案或IA方案治療后達(dá)到完全緩解。

緩解后鞏固治療：92例初發(fā)AML患者經(jīng)1～2個DA方案或IA方案達(dá)到完全緩解后，行1～4個中劑量阿糖胞苷方案鞏固治療，其中阿糖胞苷1.0～1.5 g／m2，d1，d3，d5，d7用藥，每個療程6次。

支持治療：AML患者主要表現(xiàn)為感染、出血、貧血等，臨床需積極對癥治療。對阿糖胞苷使用中可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，可在中劑量阿糖胞苷方案前給予2.5 mg地塞米松靜脈注射，預(yù)防其不良反應(yīng)，對于因輸注阿糖胞苷引起結(jié)膜炎的患者，給予左氧氟沙星滴眼液治療。

1.2.3 隨訪

對92例患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪開始時間為初次確診AML時，隨訪結(jié)束時間為2016年6月30日，期間死亡者終止隨訪，中位隨訪時間為25個月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：臨床感染、貧血、出血、白細(xì)胞浸潤基本消失；中性粒細(xì)胞絕對值不少于1.5×109／L、血小板不少于100×109／L、無白血病細(xì)胞；血紅蛋白，男性不低于100 g／L，女性不低于90 g／L；骨髓原單核細(xì)胞＋幼單核淋巴細(xì)胞＋幼淋巴細(xì)胞比例不超過5%；紅細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系均正常[5]。根據(jù)完全緩解情況，將其分為1個療程完全緩解、2個療程完全緩解。觀察患者的無病生存期及總生存期，前者指從誘導(dǎo)緩解進(jìn)入鞏固治療時至疾病進(jìn)展或死亡的時間，后者指誘導(dǎo)治療開始至死亡的時間。另根據(jù)急性髓系白血病細(xì)胞常見的染色體和分子學(xué)異常將急性髓系白血病分為預(yù)后良好組、預(yù)后中等組及預(yù)后不良組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料以百分率表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

經(jīng)χ2檢驗，兩組患者的平均年齡、性別構(gòu)成、治療前白細(xì)胞水平、FAB分類、預(yù)后分組等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 誘導(dǎo)治療后療效

本研究中的92例初發(fā)AML患者均經(jīng)1～2個療程（DA方案或IA方案）后達(dá)到完全緩解，經(jīng)1個療程治療達(dá)完全緩解者58例，其中DA方案組27例，IA方案組31例；經(jīng)2個療程治療達(dá)完全緩解者34例，其中DA方案組20例，IA方案組14例。兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明DA方案組及IA方案組誘導(dǎo)治療效果的差異無顯著性。詳見表2。

2.3 鞏固治療階段療效

本研究中的92例初發(fā)急性髓系白血病患者均行1～4個中劑量阿糖胞苷方案進(jìn)行鞏固治療，2個療程組及3～4個療程組患者3，5年無病生存率及3，5年生存率均高于1個療程組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2個療程組及3～4個療程組患者之間生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

3 討論

急性白血病患者若不經(jīng)特殊治療，平均生存期僅為3個月，短者甚至在診斷數(shù)天后即死亡，但經(jīng)臨床規(guī)范治療，多數(shù)患者可獲得病情緩解以至長期存活，甚至治愈[6－7]。誘導(dǎo)治療并達(dá)到完全緩解是急性髓系白血病患者獲得長期無病生存的第一步，臨床可采用多種誘導(dǎo)方案進(jìn)行治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，對于60歲以下的急性髓系白血病，可進(jìn)行以柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的“3＋7”方案，可獲得較高的完全緩解率。本研究中的92例患者均經(jīng)1～2個療程（DA方案或IA方案）治療后達(dá)到完全緩解，其中經(jīng)1個療程治療的完全緩解率為63.04%，經(jīng)2個療程治療的完全緩解率為36.96%，經(jīng)DA方案治療的患者中1個療程治療的完全緩解率為57.45%，經(jīng)IA方案治療的患者中1個療程的完全緩解率為68.89%，兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明DA方案組及IA方案組在誘導(dǎo)治療效果方面的差異無顯著性。

表1 DA方案組及IA方案組患者基本資料比較[例(%)]

表2 DA方案組及IA方案組患者誘導(dǎo)治療后的療效比較

表3 各療程患者鞏固治療階段療效分析

雖然經(jīng)過1～2個療程（DA方案或IA方案）后多數(shù)急性髓系白血病能達(dá)到完全緩解，但仍有50%～70%已達(dá)完全緩解的急性髓系白血病患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，且有40%～60%的復(fù)發(fā)患者最終死于白血病的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者的長期生存率不足10%[8－9]。故急性髓系白血病患者緩解后的鞏固治療，可降低疾病的復(fù)發(fā)率，對于提高白血病患者的長期生存率有重要意義。

阿糖胞苷是一種作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷既可抑制細(xì)胞內(nèi)DNA多聚酶活性，阻止DNA鏈的合成，又可通過整合進(jìn)入DNA鏈終止DNA鏈的合成，從而產(chǎn)生抗白血病效應(yīng)[10－12]。因阿糖胞苷有血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及器官毒性等不良反應(yīng)，且隨劑量的升高而增加。鑒于高劑量阿糖胞苷器官毒性反應(yīng)強(qiáng)、骨髓抑制作用強(qiáng)、患者住院時間長等缺點[13－14]，國內(nèi)使用的阿糖胞苷常為1～2 g／m2。有研究發(fā)現(xiàn)，提高阿糖胞苷的劑量并不能改善急性髓系白血病的長期生存率[15]。高劑量阿糖胞苷在急性髓系白血病患者的鞏固治療中的應(yīng)用尚存在爭議，故本研究采用中劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固治療。

本研究中發(fā)現(xiàn)，鞏固治療2個療程組及3～4個療程組患者的3，5年無病生存率及3，5年生存率均高于1個療程組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中，2～4個療程組患者3，5年無病生存率及3，5年生存率與國外研究中高劑量阿糖胞苷治療結(jié)果相似。故筆者認(rèn)為，不低于2個療程的中劑量阿糖胞苷可作為急性髓系白血病患者緩解后的鞏固治療方案。中劑量阿糖胞苷治療療程數(shù)是影響急性髓系白血病患者生存期的重要因素，但阿糖胞苷在急性髓系白血病鞏固治療中的合適劑量及適宜周期仍需深入研究。

[1]伍惠玲，秦雪，寧自覺，等.急性白血病患者染色體核型分析[J].中國實驗診斷學(xué)，2012，16（3）：465－467.

[2]姚紅霞，林麗娥，唐瑞梅，等.去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷誘導(dǎo)治療急性髓系白血病的療效比較[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（7）：424－425.

[3]蘇龍，高素君，李薇，等.640例急性髓系白血病患者染色體核型與年齡相關(guān)性研究[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34（2）：133－137.

[4]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病組.急性髓系白血病治療的專家共識（第一部分）[J].中華血液學(xué)雜志，2009，30（6）：429－431.

[5]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，1998：169－194.

[6]霍菲菲，劉欣，孫自敏，等.397例急性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)與FAB分型相關(guān)性研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2011，19（1）：6－10.

[7]林冬，周春林，魏輝，等.822例成人急性髓系白血病的臨床特點及療效分析－單中心報道[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35（12）：1058－1064.

[8]Mehta CR，Michelson G，Salganik M，et al.Adaptive design of VALOR，a phaseⅢtrial of vosaroxin or placebo in combination with cytarabine for patients with first relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2011，29（15）：TPS201.

[9]郭君賓，單鳳海，周糧.阿糖胞苷治療急性髓細(xì)胞白血病作用機(jī)制及臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J].中國藥房，2009，20（14）：1113－1115.

[10]趙冰冰，王苓，唐嗥，等.大劑量阿糖胞苷鞏固治療細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后中等的急性髓系白血病療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（3）：229－232.

[11]Butera J，Winer E，Wang C，et al.A phaseⅡstudy with decitabine，low－dose cytarabine and G－CSF priming in highriskmyelodysplasticsyndromes，refractory／relapsedacutemyelogenous leukemia or acute myeloid leukemia in patients with significant comorbidities[J].J Clin Oncol，2011，29（Suppl 15）：6537.

[12]Nair G，Karmali R，Gregory SA，et al.Etoposide and cytarabine as an effective and safe cytoreductive regimen for relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2011，29（Suppl 15）：6539.

[13]朱柏貴，錢思軒，洪鳴，等.阿糖胞苷、阿克拉霉素聯(lián)合G－CSF治療50例復(fù)發(fā)急性髓系白血病的臨床研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2009，17（3）：760－764.

[14]Omsland M，Bruserud O，Gjertsen BT，et al.Tunneling nanotube （TNT）formation is downregulated by cytarabine and NF－ B inhibition in acute myeloid leukemia（AML）[J].Oncotarget，2016(10)：18632.

[15]秦鐵軍，徐澤鋒，方力維，等.高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、去甲氧柔紅霉素聯(lián)合誘導(dǎo)治療初治急性髓系白血病臨床研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2011，19（5）：1277－1282.

Clinical Efficacy of Cytarabine in Treating Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

Hu Min，Li Xiaoming

（Department of Hematology，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China646000）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of moderate dose cytarabine in the treatment of primary acute myeloid leukemia （AML）.Methods92 cases of acute spinal cord complete remission after 1－2 treatment program induced leukemia patients were studied retrospectively，who were treated with moderate dose cytarabine therapy.The follow－up outcome and survival rate were analyzed，and the efficacies of different treatment dose of cytarabine were compared.ResultsAfter 1－2 courses of treatment（DA or IA regimen），92 patients reached complete remission，in which the complete remission rate after 1 courses of treatment was 63.04%，and 36.96%after 2 courses of treatment；after 1 course of treatment，the complete remission rate of DA was 57.45%，and that of IA was 68.89%，the difference was not statistically significant（P＞0.05）；the differences in induced treatment effect between DA group and the IA group were not significant（P＞0.05）.The 3－and 5－year disease－free survival rate and the 3－and 5－year survival rates of the 2 courses of treatment and the 3－4 course of treatment were all higher than those of 1 course of treatment（P＜0.05）.ConclusionModerate dose cytarabine 2 treatment can be used as one of consolidation therapy in patients with acute myeloid leukemia after remissionscheme.The treatment course of the moderate dose of cytarabine is an important factor affecting the survival time of patients with acute myeloid leukemia，but the appropriate dose and the appropriate course still need in－depth study.

cytarabine；acute myeloid leukemia；consolidation therapy；clinical efficacy

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2017)02－0053－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.02.016

2016－09－07；

2016－10－29)

胡敏（1984－），女，漢族，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向為白血病的診斷及治療，(電話)0830－3165351。

李曉明，教授，研究方向為白血病的診斷及治療，（電子信箱）lxm6358＠21cn.com。