腦鈉肽臨床應用現狀

馮忠軍， 張淑蘭

(1. 河北醫科大學第三醫院 檢驗科，河北 石家莊 050051；2.石家莊市中醫醫院 檢驗科，河北 石家莊 050051)

·專題·

腦鈉肽臨床應用現狀

馮忠軍1， 張淑蘭2

(1. 河北醫科大學第三醫院 檢驗科，河北 石家莊 050051；2.石家莊市中醫醫院 檢驗科，河北 石家莊 050051)

腦鈉肽(BNP)不僅作為診斷心力衰竭(HF)的生物學標記物，還在其他疾病的診斷、預后判斷和治療方面有著廣泛的應用潛力，但各國專家觀點尚存在差異，大量前瞻性臨床研究工作有待進行。期望BNP能在疾病診治尤其是HF中發揮重要作用。

利鈉肽，腦；心力衰竭；腎臟疾?。?型糖尿病

馮忠軍，河北省泊頭市人，醫學碩士，主任檢驗師，河北醫科大學第三醫院感控科主任，檢驗科副主任，河北醫科大學檢驗醫學系副主任，臨床檢驗診斷學專業碩士研究生導師。河北省微生物學會臨床微生物專業委員會副主任委員，河北省醫院協會醫院感染管理專業委員會副主任委員，河北省醫師協會檢驗醫師分會委員，河北省臨床檢驗質量管理與控制中心委員，河北省臨床檢驗中心室間質量評價專家委員會委員，多次參與審核制定本省醫院管理年督導活動方案、三級綜合醫院等級評審標準，參加國家、省級醫院督導、驗收和評審工作，積累了豐富的經驗?！逗颖贬t藥》、《護理實踐與研究》雜志編委，《中國免疫學雜志》特約審稿專家。近年來公開發表學術論文70余篇。

腦鈉肽(BNP)在心臟、腦、肺及骨髓等組織廣泛分布，其中心臟含量最高。BNP的前體為氨基末端腦鈉肽原(NT-proBNP)，兩者均可作為診斷心力衰竭的生物學標記物，對其他疾病的診斷、預后及治療方面的預測價值正越來越受到研究者的重視。本文就BNP/NT-proBNP生物學特性、實驗室檢測及臨床優化應用等方面做一述評。

1 BNP的生物學特性

20世紀中葉開始，科學家發現了心房擴張可促進尿鈉排泄的現象，了解了心臟的內分泌功能，并在隨后的研究中，在心房中分離并提純了這種由28個氨基酸組成的環狀結構的物質，命名為心鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)。1988年，日本學者Sudoh等[1]從豬腦內分離得到了BNP。人類主要是心血管系統分泌。

BNP基因有3個外顯子和2個內含子組成，位于1號染色體的短臂遠端。其mRNA是134個氨基酸組成的腦鈉肽前體原(pre-proBNP)，在脫去26個氨基酸的信號肽后，轉換為含有108個氨基酸的腦鈉肽原(proBNP)，儲存于心室的分泌顆粒中。在某些因素的刺激下，心肌細胞可將proBNP裂解為76個氨基酸組成的NT-proBNP和有32個氨基酸組成的BNP，二者以1∶1的比例釋放入血循環[2]。

在人體血液中，NT-proBNP作為無活性的直線多肽，性能穩定、半衰期長(60～120分鐘)、不受重組BNP藥物的影響。而BNP是具有利鈉、利尿和舒張血管等作用的環狀多肽，半衰期僅有22分鐘。在心功能受損時，NT-proBNP升高幅度明顯高于BNP升高幅度。因此，作為心臟標志物，NT-proBNP的辨別能力明顯優于BNP，更能反映心功能受損的情況。

在人體中，BNP和NT-proBNP的清除模式有一定的區別。BNP的清除模式主要有3種：受體清除(與位于肝臟、腎臟和血管內皮的C型BNP受體結合，繼而被胞吞和溶酶體降解)、中性肽鏈內切酶(NEP)的作用(NEP也可打開BNP的環狀結構而對它進行清除)和腎臟清除。 而NT-proBNP的清除主要是在高血流器官(腎臟、肝臟、肌肉)中進行，其中腎臟的清除作用最強。因此，腎功能出現缺失對NT-proBNP的代謝影響極大。

2 BNP臨床檢測的影響因素

控制生物檢驗中一切可能引起分析前變異的因素至關重要，因此必須要了解BNP和NT-proBNP在分析前可能有的影響因素。

首先，BNP的檢測需用乙二胺四乙酸作抗凝劑，標本不能置于非硅化玻璃管內(因血液中激肽釋放酶與玻璃接觸后會迅速活化降解BNP)。而NT-proBNP的檢測標本可用血清和肝素化血漿，且可將血液置于玻璃或塑料管中，對NT-proBNP的穩定性影響不大。另外，BNP由于自身半衰期短及體外穩定性差等特點，血液離體后BNP的降解很快，室溫2小時下降20%，4小時迅速降解，只有-20 ℃冰凍才可將血漿中BNP的穩定性延長到48小時。而NT-proBNP在體外穩定性明顯高于BNP， 室溫下保存7天、4 ℃保存10天 、-20 ℃或更低溫度下保存若干個月、5次凍融循環均不會顯著改變NT-proBNP的濃度。

BNP和NT-proBNP在臨床上沒有必要同時檢測，任選其一即可。目前臨床檢測方法主要為免疫化學發光法和床旁快速檢測。但二者存在偏差。另外，由于目前國內缺乏統一的檢測標準，檢測系統間的結果存在較多差異，尤其在標本中含量較高時相差更明顯，不能按照絕對數值進行比較。因此，對BNP和NT-proBNP檢測的標準化及質量控制是目前亟待解決的問題。

3 BNP的臨床應用

3.1BNP與心力衰竭 2014年中國心力衰竭診斷和治療指南[3]指出，BNP有助于急性心力衰竭的診斷和鑒別診斷。在不考慮年齡、性別和體質量等因素(老齡、女性、腎功能不全時會升高，肥胖者降低)時，BNP<100ng/L，NT-proBNP<300ng/L為排除急性心力衰竭的切點。利用NT-proBNP輔助診斷急性心力衰竭時，應考慮到年齡和腎功能不全的程度：50歲以下的成人血液中NT-proBNP>450ng/L，50歲以上NT-proBNP>900ng/L，75歲以上NT-proBNP>1 800ng/L，腎功能不全[4](腎小球濾過率<60ml/min)>1 200ng/L。另外，NT-proBNP在評估心力衰竭嚴重程度和預后風險方面也有一定的價值：NT-proBNP>1 000ng/L，提示長期死亡風險較高；NT-proBNP>5 000ng/L提示短期死亡風險高。

一項薈萃研究顯示BNP能指導心力衰竭的治療，可以降低75歲以下患者的病死率以及9～15個月心力衰竭患者的住院風險，并且患者使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和β阻滯劑達到治療靶劑量的比例增加，但在其他心力衰竭人群的治療方面BNP的作用還不確定[5]。

“NT-pro-BNP能指導急性心力衰竭的治療，改善心力衰竭的發病率和病死率嗎？”在荷蘭進行的PRIMA研究[5]得到了不同的結果。入選的345例急性心力衰竭患者(平均年齡72歲，NT-proBNP>1 700ng/L)，隨機分為臨床指導組及NT-proBNP指導組，并在隨訪期間給予NT-proBNP監測。 在研究中，每位患者的個體化治療目標是急性心力衰竭治療后最初2周內NT-proBNP的最低值，若NT-proBNP濃度高于該值，則給予更強化的藥物治療。12個月后，NT-proBNP指導組患者的病死率及住院率僅輕度降低，與臨床指導組比較差異無統計學意義。兩組院外生存時間差異無統計學意義。此結果表明BNP/NT-proBNP在指導臨床治療方面尚缺乏足夠的證據。

因此，BNP/NT-proBNP在心力衰竭的診斷與鑒別診斷、危險分層和評估預后方面的臨床價值已得到充分肯定，雖然在指南中[3]推薦BNP/NT-proBNP治療后較治療前的基線水平降幅 30% 作為治療有效的標準，如果未達到該標準，即使臨床指標有改善，仍認為療效不滿意，需繼續隨訪和加強治療(包括增加藥物的種類或提高藥物劑量)。但能否指導心力衰竭的治療尚存在爭議，不能定論。BNP/NT-proBNP就像許多檢驗項目一樣，在診斷心力衰竭方面只能作為臨床評估的一種輔助、補充，診斷及治療必須根據患者病情做出綜合性評估。

3.2BNP與其他心血管疾病 雖然BNP/NT-proBNP在有效診斷或排除心力衰竭方面的價值已得到肯定，但對于處于“灰區”的BNP/NT-proBNP水平，必須考慮到患者可能存在急性冠狀動脈綜合征、心肌病、瓣膜病、心律失常、肺動脈高壓及心臟毒性損害等其他心血管疾病。BNP/NT-proBNP水平用于心血管疾病的診斷時，應考慮患者的性別、年齡、肥胖、吸煙史等[5，7-10]，這些因素在一定程度上會引起BNP/NT-proBNP的釋放增強，并且需結合患者的臨床癥狀做出綜合判斷。

BNP/NT-proBNP的釋放和增強始終與這些疾病預后的風險密切相關。因此，在非心力衰竭情況下BNP/NT-proBNP水平的升高不應視作“假陽性”，除考慮基礎疾病的病理生理學因素以及個體內及不同個體之間變異對BNP/NT-proBNP的影響外，未來還需要更多的研究來理解BNP/NT-proBNP在非心血管疾病中的應用。

3.3BNP與腎臟疾病 因為BNP/NT-proBNP的清除均在腎臟完成，尤其是NT-proBNP的清除幾乎完全依靠腎臟，當腎臟功能的缺失時引起的細胞外容量增加、腎清除率的減少導致血液中BNP/NT-proBNP的水平顯著增強[11]，同時這些患者常伴隨心臟疾病，也是BNP/NT-proBNP水平增高的原因之一。有研究顯示，慢性腎功能衰竭的患者中NT-proBNP水平的升高并不只簡單地反映了肽的清除率降低，而是確實反映了真的陽性發現，明確在這些患者中存在心臟疾病同時也同樣預示著預后情況[12]。NT-proBNP與BNP比較，其與腎功能的負相關性較強，且NT-proBNP對慢性腎臟病(CKD)患者預后的評估較好[13]。重要的是，當用NT-proBNP評價腎功能不全時，對于年齡<50歲、50～75歲和>75歲患者的截定值分別為450、900和1 800ng/L，無需根據腎功能進一步調整，NT-proBNP檢測對于CKD的診斷和預后判斷依舊有效。

3.4BNP與糖尿病 糖尿病患者在發病初期就常伴隨著心臟結構和功能的改變，有可能是導致這類人群BNP/NT-proBNP增高的主要原因。尤其是當患者病情發展到糖尿病腎病時，腎臟、心肌組織和視網膜結構的變化，使得心血管疾病發病率和病死率的風險明顯增加。因此，對糖尿病患者及時檢測BNP/NT-proBNP水平非常重要。Isotani等[14]研究發現，2 型糖尿病患者可能由于高糖滲透性利尿引起BNP排泄增加，BNP與糖化血紅蛋白存在負性相關。但相關研究[15]發現，糖尿病患者血糖水平與BNP/NT-proBNP無相關性。BNP/NT-proBNP水平與糖尿病患者疾病進程的關聯性有待更多的研究支持。但患者疾病進展到糖尿病腎病時，BNP/NT-proBNP對疾病進程的指導意義可顯著增加[16]。當糖尿病合并肥胖、高血壓、脂質代謝紊亂等冠心病危險因素，排除性別、年齡、種族等因素外，血液中BNP/NT-proBNP水平顯著增高，可用于對糖尿病合并高血壓患者的預后評估[17]。應積極尋找可能導致BNP/NT-proBNP升高的心血管方面的因素，采取恰當有效的治療措施予以早期預防。

BNP/NT-proBNP水平對于心力衰竭的診斷切點及意義已基本明確，對其他易引起心血管病變的疾病，也有很大的指導意義，但對指導疾病治療方面的價值尚不明確。由于目前國內缺乏對BNP/NT-proBNP檢驗的規范化及質量控制的監控，使得其對臨床的指導作用大打折扣。未來還有大量的工作要做：規范檢測、根據指南開展臨床研究、確定中國人群正常值范圍，了解患者在不同病理狀況下的診斷閾值，評估其在診斷、監測疾病進程、判斷預后及治療方面的價值。期望BNP/NT-proBNP指標能在中國疾病診治中發揮越來越重要的作用。

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Statusinclinicalapplicationofbrainnatriureticpeptide

FengZhongjun1，ZhangShulan2

1.DepartmentofLaboratoryMedicine，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine，theTraditionalChineseMedicineHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China

Correspondingauthor：FengZhongjun，Email：fzjdoc@163.com

Brainnatriureticpeptide(BNP)isabiologicalmarkerfordiagnosisofheartfailure(HF)，itfurthershowsawiderangeofpotentialapplicationsinprognosisandtreatmentinotherdiseases.Duetodifferencesinvariouscountries，alargeprospectiveclinicalresearchworkshouldbedonetofurtherelucidate.BNPwillplayamoreimportantroleinthediagnosisandtreatmentofdiseases，especiallyinHF.

natriureticpeptide，brain；heartfailure；kidneydisease；diabetes，type2

馮忠軍，Email：fzjdoc@163.com

R

A

1004-583X(2017)04-0287-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.004

2017-02-20 編輯:王秋紅