超聲心動圖在化療監測中的應用

楊 瑛，智 光

(解放軍總醫院 心血管內科，北京 100853)

·綜述·

超聲心動圖在化療監測中的應用

楊 瑛，智 光

(解放軍總醫院 心血管內科，北京 100853)

化療是癌癥治療的重要方式，心臟毒性是化療的不良反應之一，因此，在化療過程中有必要對心臟進行監測。本文綜述了超聲心動圖在化療監測過程中的應用，介紹了近期發展的超聲新技術，指出在化療過程中超聲心動圖檢查具有重要意義。

超聲心動描記術， 壓力；化療；藥物毒性

我國癌癥形式嚴峻，但得益于先進的檢查技術、有效的化療方案，癌癥的存活率有了很大的提高。這也使得化療引起的心臟損傷在越來越多的患者身上得以體現。有研究顯示[1]，使用CHOP/R-CHOP方案治療侵襲性非霍其金淋巴瘤后，5年心臟事件累積風險為29%，慢性心力衰竭的患病率為17%。在一項針對靶向治療藥物曲妥珠單抗的研究中[2]，4.7%的患者發生了嚴重的心臟不良事件。使用該藥物的第1年和第2年，心臟事件累積風險分別為2.4%和4.3%，此后該藥物使用時間每延長1年，累積風險增加1%。越來越多的研究提示，有必要在癌癥患者化療過程中進行心臟監測。

化療導致的心臟損害，統稱心臟毒性，臨床表現多樣，涉及心肌、冠狀動脈、傳導系統、瓣膜、心包等，其中化療導致的心肌病最常見，對預后影響也最大，表現為心功能不全或心力衰竭。超聲心動圖是心臟功能評價的常規檢查，左心室射血分數(LVEF)成為評價心臟功能的主要標準。很多研究將化療導致的心功能不全定義[3]為：如果存在心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降5%至55%以下；如果無心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降10%至55%以下。美國超聲心動圖協會對其最新的定義[4]為：二維超聲提示，LVEF至少下降10個百分點，達到53%以下。2012年歐洲腫瘤內科協會(ESMO)發布的臨床指南[5]建議，所有接受蒽環類藥物治療的患者均應接受多次超聲心動圖檢查，以早期發現無癥狀的心功能下降；如果LVEF較基線下降≥15%(即使在正常范圍內)，或下降10%達到50%以下，3周后復查核實，就需重新制定化療方案；而在曲妥珠單抗的治療流程中，LVEF<40%為停藥指征。為幫助廣大腫瘤專科醫生更好的理解指南，減少心臟損害的發生，保障化療的順利進行，改善患者預后，在此對超聲心動圖相關概念做簡要概述。

1 左心室收縮功能

LVEF是左心室收縮功能的代表，需要明確以下幾個問題: ①應該以化療前為基線、持續縱向(化療中、后)評價LVEF，以明確動態改變。現有研究提示至少3個月應進行1次心臟超聲檢查。在有冠心病病史、臨床上有冠心病證據、或僅存在高危因素(如高齡、男性、高脂血癥、高血壓)的患者中尤為重要[6]。②LVEF的測定應采用成熟的二維辛普森雙平面法[7]；不應再使用M型或面積-長度法；而且該指標的測定存在檢查者間、超聲機器間的變異，在心臟監測過程中，應盡量控制以上因素。③LVEF的正常范圍也隨著對心力衰竭的認識不斷變化，每個實驗室應制定自己的標準。近期，根據NORRE等[8]研究標準，LVEF的最新正常范圍定為53%～73%。④受到乳腺手術、放療或乳腺假體的影響，可能出現心內膜界定不清，必要時(任何一個心尖切面，連續兩個節段顯示不清時[9])可以使用造影劑輔助LVEF的測定，該藥物安全有效。⑤除了LVEF，在化療患者中還建議計算室壁運動積分。其將左心室分成16個節段，根據運動情況分別評分，然后求和。經研究證實靜息狀態下室壁運動積分也是體現心臟損傷的敏感指標[10]。

2 左心室舒張功能

心臟受損時，左心室舒張功能的減退早于收縮功能的減退。二尖瓣瓣口前向血流(E/A峰)是左心室舒張功能評價的常規分級指標。但是該指標受容量負荷影響，化療導致的惡心、嘔吐和腹瀉導致體液容量波動較大，從而影響對左心室舒張功能的評估，所以單純舒張功能的變化不能簡單理解為化療對心臟的損傷。

3 右心室功能

癌癥患者發生右心室功能異常的原因很多，如腫瘤轉移、肺部受累或化療藥物的直接損傷。曾有研究對右心室進行活檢，提示化療藥物可以直接損傷右心室。但是對患者預后的價值，未為可知[11]。目前只有一個研究報告阿霉素化療導致右心室出現亞臨床水平收縮和舒張功能減低，但是該研究范圍較小，隨訪時間短[12]。所以，在條件允許下，可以測量右心室大小、M型三尖瓣瓣環位移及組織多普勒的三尖瓣瓣環收縮期最大速度，并隨訪其變化，有助于深入研究。需要指出的是，達沙替尼可以導致肺動脈高壓，使用該藥物應常規檢測右心室指標。

4 心臟瓣膜受累

目前尚無證據表明化療藥物直接損害瓣膜，但多種原因可以導致癌癥患者出現心臟瓣膜的改變。比如在一些惡性腫瘤晚期的患者中可以觀察到一種非感染性心內膜炎[13]，或稱為消耗性心內膜炎，主要累及左心瓣膜。瓣膜損傷程度表現不一，既可造成狹窄，也可造成反流。血流動力學改變尚可長期觀察，栓塞才是惡性后果。此外，放療加重瓣膜損傷。化療還可以導致血細胞減少，受中心靜脈置管等操作影響，菌血癥和敗血癥發生機會增加，導致感染性心內膜炎、形成瓣膜贅生物，這在既往存在瓣膜異常的患者中表現突出(如二尖瓣脫垂和二葉主動脈瓣)。最后，瓣膜問題可能是化療導致心臟損傷的結果。心臟功能不全或心室重構使左心室形態發生改變，從而環形擴張、腱索攣縮，出現二尖瓣返流。同理，右心室功能不全或肺動脈高壓可以出現三尖瓣返流。這多見于疾病晚期，心臟功能和形態已經出現明顯改變。鑒于超聲心動圖在瓣膜疾病診斷方面的優勢，成為腫瘤患者瓣膜監測的首選。經胸超聲可以解決絕大多數瓣膜問題，必要時(瓣膜贅生物)可以使用經食道超聲。一旦癌癥患者在基線或化療中出現瓣膜問題，應結合患者的實際情況，采取個性化的隨訪方案，增加檢查頻率。

5 心包疾病

癌癥患者的心包疾病較為常見，可能是腫瘤轉移到心臟，也可能是放化療導致的反應性心包炎。化療可以單純累及心包，導致急性或亞急性心包炎、心包積液，而不累及心肌。導致心包炎的藥物有蒽環霉素、環磷酰胺、阿糖胞苷等。如果懷疑患者出現心包受累，經胸超聲心動圖是首選方法。不僅用于診斷，還可以指導心包穿刺。積液可多角度測量，并量化分級，以便后續比較。心包積液，特別是惡性心包積液，有發生心臟填塞的風險，這一點通過觀察右心受壓情況及二、三尖瓣流入道多普勒頻譜變化可得到早期診斷[14]。當心包明顯增厚時，要警惕縮窄性心包炎。縮窄性心包炎一般由放療引起，但有報道高劑量化療也可導致[15]。縮窄性心包炎可以通過超聲心動圖得到明確診斷，通過手術得到有效治療。

6 其他

超聲心動圖還可以觀察中心導管的位置，是否有血栓或贅生物附著。

LVEF測定有其內在局限性:部分心內膜界定困難、呈容量依賴性、不敏感。所以需要探索新的評價指標。數十年來的影像學發展，越來越多的方法用于分析復雜的心臟機械功能，包括負荷超聲心動圖、組織多普勒、二維或三維應變、三維心臟測量、及結合血清學標志物(如肌鈣蛋白、腦鈉肽)，以提高心臟超聲檢查的敏感性。以上方法也同樣用于化療導致心臟損傷的評價。負荷超聲心動圖是檢測冠心病的重要手段，某些化療藥物可以引起缺血樣改變，如氟尿嘧啶，貝伐單抗，索拉非尼等。由于其敏感性高，可以發現亞臨床階段的左心室收縮功能不全，從而評估化療患者的心肌儲備功能。但該檢查需要靜脈注射多巴酚丁胺，增加了操作流程。組織多普勒技術可以獲得二尖瓣瓣環收縮期峰值速度(s′)[16]，這是評價左心室收縮功能的可靠指標，但仍存在多普勒的角度依賴問題。三維測量不依賴于幾何假設，重復性好，與心臟核磁的符合度更高，但其對圖像質量和檢查者技術的要求也更高，目前很難普及。在化療導致的心臟損傷研究中，以上指標尚未劃定明確的臨界點，不能對心臟損傷進行直接診斷。

基于位移變化的斑點追蹤技術已在超聲心動圖多領域得到驗證，其主要指標為心肌應變(strain)，以LV整體長軸應變為例：采心尖四腔標準切面，將取樣框固定于左心室位置，軟件自動追蹤左心室四腔7個節段在心動周期中的運動幅度，得到左心室四腔長軸應變，結合兩腔、三腔長軸應變，得到整體長軸應變(圖1)。較其他指標具有以下優勢：①定量，圖像采集簡單，客觀；②顯示局部和整體心肌運動；③形象、直觀地顯示心肌纖維在縱向(整體長軸應變，GLS)、徑向(整體徑向應變，GRS)、環向(整體環向應變，GCS)三個維向上的運動特征；④靈敏度高，可以反映心肌功能受損早期改變；⑤可以分析右心室功能。

圖1 長軸應變示意圖

早在2008年就有人將該技術應用于研究蒽環霉素導致的早期心臟損傷[17]。隨后，該技術越來越多的用于臨床。目前的研究可以歸納為以下4類: ①既往接受過腫瘤化療的患者心臟損傷鑒定。Cheung等[18]對因急性淋巴細胞白血病接受化療的患兒進行研究，患兒停止治療已滿1年，左心室縮短分數也在正常范圍內，但同正常對照組相比，化療組的GLS、GCS和GRS均有降低。Ho等[19]對既往曾接受過阿霉素化療和(或)靶向治療的乳腺癌患者進行研究。在無臨床癥狀的患者中，26%的患者存在GLS降低。這說明心肌應變技術可以發現亞臨床的心肌收縮功能減低。②化療導致心臟損傷的早期識別。2013年，Kang等[20]研究表柔比星暴露后即刻(化療結束1天后)心肌應變的變化，其中67例患者的LVEF在正常范圍，但各項應變指標均較治療前有明顯下降。③預測心臟毒性發展，判斷預后。Thavendiranathan發表的一篇系統綜述[21]，通過總結1 504例患者化療中、后期心肌應變的變化，認為GLS下降10%～15%對后期發生心功能不全有強指示作用。④評價心肌保護策略。Negishi等[22]在亞臨床心臟損傷患者中以心肌應變技術檢測美托洛爾的心臟保護效果。結果提示在美托洛爾組，GLS改善情況好于對照組。

越來越多的關于心肌應變的研究提示，應變是心臟損傷的敏感指標，特別是GLS，比GCS、GRS指導意義強、獲取簡便、重復性好。一般認為，該指標較基線下降大于10%，或低于-19%，可以預測心臟毒性的發生。所以在最新的美國超聲心動圖協會針對化療心臟監測的共識中，GLS、肌鈣蛋白與LVEF地位相同[4](圖2)。

綜上所述，超聲心動圖技術可以精準完成化療過程中心臟監測，為化療的順利進行保駕護航。

[1]LimatS，DaguindauE，CahnJY，etal.Incidenceandrisk-factorsofCHOP/R-CHOP-relatedcardiotoxicityinpatientswithaggressivenon-Hodgkin’slymphoma[J].JClinPharmTher， 2014， 39(2):168-174.

[2]RossiM，CarioliG，BonifaziM，etal.TrastuzumabforHER2+metastaticbreastcancerinclinicalpractice:Cardiotoxicityandoverallsurvival[J].EurJCancer， 2016， 52:41-49.

[3]SeidmanA，HudisC，PierriMK，etal.Cardiacdysfunctioninthetrastuzumabclinicaltrialsexperience[J].JClinOncol， 2002， 20(5): 1215-1221.

[4]PlanaJC，GalderisiM，BaracA，etal.Expertconsensusformultimodalityimagingevaluationofadultpatientsduringandaftercancertherapy:areportfromtheamericansocietyofechocardiographyandtheeuropeanassociationofcardiovascularimaging[J].JAmSocEchocardiogr，2014， 27(9):911-939.

[5]CuriglianoG，CardinaleD，SuterT，etal.Cardiovasculartoxicityinducedbychemotherapy，targetedagentsandradiotherapy:ESMOClinicalPracticeGuidelines[J].AnnOncol， 2012， 23(Suppl7):viil55-vii166.

[6]EschenhagenT，ForceT，EwerMS，etal.Cardiovascularsideeffectsofcancertherapies:apositionstatementfromtheHeartFailureAssociationoftheEuropeanSocietyofCardiology[J].EurJHeartFail， 2011， 13(1):1-10.

[7]LangRM，BierigM，DevereuxRB，etal.Recommendationsforchamberquantification:areportfromtheAmericanSocietyofEchocardiography’sGuidelinesandStandardsCommitteeandtheChamberQuantificationWritingGroup，developedinconjunctionwiththeEuropeanAssociationofEchocardiography，abranchoftheEuropeanSocietyofCardiology[J].JAmSocEchocardiogr， 2005， 18(12):1440-1463.

[8]LancellottiP，BadanoLP，LangRM，etal.NormalReferenceRangesforEchocardiography:rationalestudydesign，andmethodology(NORREStudy)[J].EurHeartJCardiovascImaging， 2013， 14(4):303-308.

[9]MulvaghSL，RakowskiH，VannanMA，etal.AmericanSocietyofEchocardiographyConsensusStatementontheClinicalApplicationsofUltrasonicContrastAgentsinEchocardiography[J].JAmSocEchocardiogr， 2008， 21(11):1179-1201.

[10]BountioukosM，DoorduijnJK，RoelandtJR，etal.Repetitivedobutaminestressechocardiographyforthepredictionofanthracyclinecardiotoxicity[J].EurJEchocardiogr， 2003， 4(4):300-305.

[11]MasonJW，BristowMR，BillinghamME，etal.InvasiveandnoninvasivemethodsofassessingAdriamycincardiotoxiceffectsinman:superiorityofhistiopathologicassessmentusingendomyocardialbiopsy[J].CancerTreatRep， 1978， 62(6):857-864.

[12]TanindiA，DemirciU，TacoyG，etal.Assessmentofrightventricularfunctionsduringcancerchemotherapy[J].EurJEchocardiogr， 2011， 12(11):834-840.

[13]EikenPW，EdwardsWD，TazelaarHD，etal.Surgicalpathologyofnonbacterialthromboticendocarditisin30patients， 1985-2000[J].MayoClinProc， 2001， 76(12):1204-1212.

[14]WannS，PassenE.Echocardiographyinpericardialdisease[J].JAmSocEchocardiogr， 2008， 21(1):7-13.

[15]TullekenJE，KooimanCG，TsVDW，etal.Constrictivepericarditisafterhigh-dosechemotherapy[J].Lancet， 1997， 350(9091):1601.

[16]EwerMS，EwerSM.Long-termcardiacsafetyofdose-denseanthracyclinetherapycannotbepredictedfromearlyejectionfractiondata[J].JClinOncol，2009，27(3):6073-6075.

[17]MigrinoRQ，AggarwalD，KonorevE，etal.Earlydetectionofdoxorubicincardiomyopathyusingtwo-dimensionalstrainechocardiography[J].UltrasoundMedBiol， 2008， 34(2):208-214.

[18]CheungYF，HongWJ，ChanGC，etal.Leftventricularmyocardialdeformationandmechanicaldyssynchronyinchildrenwithnormalventricularshorteningfractionafteranthracyclinetherapy[J].Heart， 2010， 96(14):1137-1141.

[19]HoE，BrownA，BarrettP，MorganRB，etal.Subclinicalanthracycline-andtrastuzumab-inducedcardiotoxicityinthelong-termfollow-upofasymptomaticbreastcancersurvivors:Aspeckletrackingechocardiographicstudy[J].Heart， 2010， 96(9):701-707.

[20]KangY，ChengL，LiL，etal.Earlydetectionofanthracycline-inducedcardiotoxicityusingtwo-dimensionalspeckletrackingechocardiography[J].CardiolJ， 2013， 20(6):592-599.

[21]ThavendiranathanP，PoulinF，LimKD，etal.Useofmyocardialstrainimagingbyechocardiographyfortheearlydetectionofcardiotoxicityinpatientsduringandaftercancerchemotherapy:asystematicreview[J].JAmCollCardiol， 2014， 63(25):2751-2768.

[22]NegishiK，NegishiT，HaluskaBA，etal.Useofspecklestraintoassessleftventricularresponsestocardiotoxicchemotherapyandcardioprotection[J].EurHeartJCardiovascImaging， 2014， 15(3):324-331.

智光，Email:13910994856@163.com

R

A

1004-583X(2017)04-0365-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.023

2012-11-14 編輯:王秋紅