血糖波動對糖尿病大血管并發癥發生機制的研究進展

覃群婷，路文盛(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

?

血糖波動對糖尿病大血管并發癥發生機制的研究進展

覃群婷，路文盛
(廣西壯族自治區人民醫院，南寧530021)

我國糖尿病防控形勢嚴峻，糖尿病患者血糖控制情況參差不齊，大血管并發癥表現突出。血糖波動與糖尿病大血管并發癥相關。動脈粥樣硬化是糖尿病血管并發癥的病理基礎，血糖波動引發的血管內皮受損是動脈粥樣硬化性病變的始動環節。血糖波動通過激活氧化應激、損傷血管內皮、激活炎癥反應和凝血等機制，參與了糖尿病慢性血管并發癥的發生。正確認識血糖波動，優化評估血糖波動的方法，掌握血糖波動損傷大血管的作用機制，優化減少血糖波動和控制血糖達標的治療方案，將對減少糖尿病大血管并發癥的發生和進展有重要意義。

糖尿病；大血管并發癥；血糖波動；氧化應激；血管內皮功能

我國糖尿病流行情況嚴峻，大血管并發癥表現突出[1]，糖尿病防治指南對于患者的綜合調控強調個體化，對于新診斷和早期的2型糖尿病(T2DM)患者，指南建議采用嚴格控制血糖的策略使糖化血紅蛋白(HbA1c)達標，以降低糖尿病并發癥的發生風險。但HbA1c相同的患者血糖波動幅度可能相差很大，而日內或日間血糖波動幅度更大的患者發生糖尿病并發癥的風險更高[2]。嚴格的血糖控制不僅要求HbA1c達標，還應關注空腹血糖、餐后血糖、減少血糖波動。糖尿病患者由于胰島功能受損，同時受藥物、進食和胰島素抵抗的影響全天的血糖波動幅度較大[3]。血糖大幅波動對糖尿病慢性并發癥的危險性可能超過持續的高血糖水平。動脈粥樣硬化是糖尿病血管并發癥的病理基礎，血糖波動引發的血管內皮受損是動脈粥樣硬化性病變的始動環節。現就血糖波動對糖尿病大血管并發癥發生機制的研究進展綜述如下。

1 我國糖尿病患者血糖控制及大血管并發癥現狀

我國糖尿病患者基數較大且患病數呈快速增長趨勢，血糖控制水平參差不齊。一項針對我國T2DM門診患者藥物治療與血糖控制狀況的橫斷面調查[4]，連續4年在全國范圍內選取了各省市有代表性的重點醫院，對門診就診的T2DM患者血糖控制狀況展開了調查，結果顯示我國T2DM患者HbA1c總體達標率低，且約有50%的患者合并至少1種伴隨疾病，其中最常見的伴隨疾病為高血壓和高脂血癥，這些伴隨疾病將增加T2DM患者的心血管疾病風險；可見我國糖尿病患者的血糖控制現狀不容樂觀。

2 血糖波動的評估及其監測

血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷間變化的不穩定狀態。正常人體內的血糖水平在神經、內分泌調控機制下波動范圍較窄；糖尿病前期和糖尿病患者隨胰島素抵抗和胰島β細胞損傷的加重，同時受飲食、藥物治療、應激等的影響，血糖水平和波動幅度逐漸增大，是一種病理性的血糖波動。評估血糖波動的方法較多，通常從日內血糖波動、日間血糖波動、餐后血糖波動、嚴重低血糖風險等方面進行評估。不同的評估方法有不同的指標和參數，MAGE被認為是反映血糖波動的金標準[10]，其將振幅未超過一定閾值的細小波動濾去，從而真正反映血糖的波動程度而非離散程度。

血糖監測是糖尿病治療“五駕馬車”中的重要組成部分，動態血糖監測(CGM)可提供連續、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動趨勢，發現不易被傳統方法發現的隱匿性高血糖和低血糖，具有良好的準確性和安全性，對患者治療方案的調整有重要意義。Cybthia等[11]將CGM與氧化應激相關指標聯系起來，通過檢測血糖變異系數和氧化應激相關因子，分析兩者的關系來預測糖尿病并發癥的發生風險，為血糖監測及糖尿病并發癥風險評估提供了新思路。去趨勢波動分析方法(DFA)是基于高質量的CGM系統，通過分析一個時間點的血糖與鄰近時間點血糖變化的關系，描述人體糖代謝系統狀態和病理學條件的一種復雜分析方法，與傳統的血糖變異分析方法相比更靈敏、實用[12]。但在CGM信號用于確定血糖變異的復雜度和患者預后間的關系上仍需深入研究。

3 血糖波動對大血管并發癥發生的影響

HbA1c是評估血糖控制的金標準，但其僅反映血糖的平均值而非血糖波動。血糖波動較大者可與血糖波動小者有相同或相似的HbA1c，即血糖平均值，但前者發生心血管疾病或事件的風險卻遠大于后者[3]。UKPDS和DCCT研究使人們認識到HbA1c與糖尿病慢性并發癥的發生風險呈正相關，但研究中相同HbA1c水平下糖尿病并發癥的風險并不相同，對此有學者認為，這可能是因為常規治療組注射胰島素次數比強化治療組少，使得血糖波動較大，從而導致組間并發癥風險差異較大[5]。

國際糖尿病聯盟曾指出，餐后和負荷后高血糖與糖尿病患者的大血管疾病、視網膜病變、氧化應激、炎癥、內皮功能障礙等獨立相關[6]。餐后血糖升高不僅與下一餐前低血糖發生密切相關，而且還會導致血糖波動增加，進而顯著增加糖尿病患者的大血管病變風險。臨床研究中發現口服葡萄糖負荷后2 h血糖對心血管事件的預測值高于空腹血糖，此外，在急性心肌梗死、患糖尿病和非糖尿病的重癥監護患者中，急性的血糖波動幅度越大的患者預后更差[7]。Kuroda等[8]研究發現，在相同HbA1c水平下，日內血糖波動幅度更大者，發生主要心血管不良事件的風險更高，頸動脈內膜厚度及變異度更大;申虎威等[9]研究發現，IGT和T2DM患者的血糖波動幅度較非糖尿病患者明顯增大，且頸動脈內膜中層厚度和動脈粥樣硬化積分均與平均血糖波動幅度(MAGE)正相關。

4 血糖波動對糖尿病大血管并發癥影響的機制

4.1 激活氧化應激 研究[13]表明，氧化應激是糖尿病及其并發癥發生的共同機制，其可在不同時期，通過多種途徑損傷胰島β細胞和內皮功能，導致其功能障礙并逐漸走向凋亡。卞華等[14]發現，隨血糖波動幅度的增大，胰島β細胞功能逐步惡化，這可能是波動性高糖加重了氧化應激和內質網應激，導致β細胞損傷并走向凋亡。高糖毒性帶來的非增生性糖尿病視網膜的程度與氧化應激程度呈正相關，氧化應激與血糖波動明顯相關[13]。Wu等[15]發現，急性血糖波動可引起糖尿病大鼠主動脈內皮細胞明顯的氧化應激和炎癥反應，增加單核細胞與內皮細胞的黏附，促進內皮細胞凋亡，導致嚴重的心血管損傷。

4.2 損傷血管內皮 血管內皮功能(FMD)紊亂是糖尿病動脈粥樣硬化的早期病理改變。內皮細胞損傷導致內皮源性NO釋放減少，ET-1釋放增加，引起內皮依賴性血管舒縮功能障礙。內皮黏附分子表達上調，誘導粒細胞、單核細胞對VEC的黏附和炎性損傷，從而啟動動脈粥樣硬化的發生。血糖波動能使各種凋亡基因、黏附分子、細胞因子等產生增多，造成大血管、微小血管的內皮損傷，氧化應激可能是餐后高血糖等誘發內皮損傷的共同介質[16]。

FMD是評價糖尿病患者血管并發癥的重要指標，是內皮細胞釋放NO引起的血管舒張反應。FMD障礙是導致動脈粥樣硬化的首要原因，血糖波動降低了血管的舒縮功能，對FMD有損害作用[17]。研究表明，血糖波動可加速T2DM大鼠FMD障礙的進一步發展，從而加速動脈粥樣硬化進程[18]。臨床常用超聲對FMD進行評估和測量，Torimoto等[19]研究顯示，當HbA1c<8.0%時，低水平的1，5脫水-D-葡萄糖醇(1，5-AG)與FMD障礙有關，推測1，5-AG是檢測FMD障礙的有效指標。

4.3 激活炎癥反應 糖尿病是一種全身性、慢性、低度炎癥性疾病。高糖、高脂等可激活胰島內的免疫反應，IL-1β、TNF-α、IL-6、ICAM-1、E-選擇素、VCAM-1等炎癥因子產生增多并釋放入血，高血糖及產生的炎癥因子形成局部微環境，激活巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，啟動炎癥反應加重胰島β細胞功能損傷和胰島素抵抗[20]。長期慢性炎癥狀態下炎癥因子對胰島β細胞有損害作用，波動性高血糖誘導胰島β細胞凋亡，不僅使其數量減少且功能下降，在糖尿病的發展中進一步加劇血糖波動，形成惡性循環[21]。夏寧等[22]研究顯示，血糖波動與炎性因子IL-6、TNF-α密切相關，其加重了炎癥因子的產生，并參與了糖尿病血管并發癥的發生發展。

4.4 激活凝血機制 血液高凝是糖尿病血管并發癥的主要病理生理機制之一。王景尚等[23]對血糖波動與血小板活化的關系做了臨床研究，結果顯示T2DM患者外周血PAG和血小板膜蛋白CD62p表達水平與MAGE均呈顯著正相關性，表明糖尿病患者血糖波動幅度與患者的血小板聚集、活化程度密切相關。李健等[24]研究發現，T2DM患者血糖波動與血管內凝血活性密切相關，血糖波動幅度越大，血管內凝血活性越強，血液越高凝；其機制可能是急性血糖波動帶來氧化應激，激活了血小板，并伴隨凝血因子及凝血素水平增多，從而增加了血栓形成和動脈粥樣硬化的發生風險，更易觸發急性心血管事件。

5 降糖方案對血糖波動的影響

胰島素分泌不足和胰島素抵抗是T2DM的兩大病因，兩者分別導致餐后血糖和空腹血糖升高[21]。減少血糖波動可從降低空腹血糖、降低餐后血糖和減少低血糖事件三個方面入手，根據患者的病情選擇不同的治療方案，實現個體化治療。

臨床可選擇的降糖方案很多，甘精和地特胰島素模擬人體基礎的胰島素分泌，24 h持續分泌且無峰值，可降低空腹血糖，減少血糖波動。胰島素泵模擬生理狀態下的胰島素釋放，使血糖波動在一個更小的范圍內，但由于費用昂貴，難以在臨床上長期使用。二甲雙胍作為指南推薦的一線用藥，具有降糖和改善胰島素抵抗的作用，以降低空腹血糖為主，與磺脲類藥物合用可增強其降糖效果，減少血糖波動。胰島素促泌劑可同時控制空腹血糖和餐后血糖，但隨病程的延長和胰島功能損害的加重會逐漸失效。臨床選擇降糖方案時應實現個體化治療，兼顧糖化達標及減少血糖波動。

綜上所述，血糖波動通過激活氧化應激、損傷血管內皮、激活炎癥反應和凝血等機制，參與了糖尿病慢性血管并發癥的發生。因此，在糖尿病防治過程中，血糖控制不僅要爭取HbA1c達標，更要注意減輕血糖波動。對糖尿病患者進行個體化治療及綜合干預，實現精準降糖、平穩達標，提高患者的生活質量，降低大血管并發癥的發生風險，改善預后。

[1] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(8):2-42.

[2] Del PS. In search of normoglycaemia in diabetes: controlling postprandial glucose[J]. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002,26(Suppl 3):S9-S17.

[3] Hirsch IB. Glycemic Variability and Diabetes Complications: Does It Matter? Of Course It Does![J]. Diabetes Care, 2015,38(8):1610-1614.

[4] 高蕾莉，紀立農，陸菊明，等.2009～2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調查[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(7):594-598.

[5] Macisaac RJ, Jerums G. Intensive glucose control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. Heart Lung Circ, 2011,20(10):647-654.

[6] Frontoni S, Di Bartolo P, Avogaro A, et al. Glucose variability: An emerging target for the treatment of diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013,102(2):86-95.

[7] Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome - A scientific statement from the American heart association diabetes committee of the council on nutrition, physical activity, and metabolism[J]. Circulation, 2008,117(12):1610-1619.

[8] Kuroda M, Shinke T, Otake H, et al. Effects of daily glucose fluctuations on the healing response to everolimus-eluting stent implantation as assessed using continuous glucose monitoring and optical coherence tomography[J]. Cardiovasc Diabetol, 2016,15(21):79.

[9] 申虎威，李燕，邢莉，等.血糖波動與糖尿病大血管病變的相關研究[J].中國病理生理雜志,2010,26(7):1311-1315.

[10] 中華醫學會糖尿病學分會.中國動態血糖監測臨床應用指南(2012年版)[J].中華糖尿病雜志,2012,4(10):582-590.

[11] Marling CR, Shubrook JH, Vernier SJ, et al. Characterizing blood glucose variability using new metrics with continuous glucose monitoring data[J]. J Diabetes Sci Technol, 2011,5(4):871-878.

[12] Signal M, Thomas F, Shaw GM, et al. Complexity of continuous glucose monitoring data in critically ill patients: continuous glucose monitoring devices, sensor locations, and detrended fluctuation analysis methods[J]. J Diabetes Sci Technol, 2013,7(6):1492-1506.

[13] Rodriguez-Carrizalez AD, Castellanos-Gonzalez JA, Martinez-Romero EC, et al. Oxidants, antioxidants and mitochondrial function in non-proliferative diabetic retinopathy[J]. J Diabetes, 2014,6(2):167-175.

[14] 卞華，高鑫，高鍵.住院糖尿病患者β細胞功能損傷與血糖波動的關系[J].中華醫學雜志,2009,89(10):664-668.

[15] Wu N, Shen H, Liu H, et al. Acute blood glucose fluctuation enhances rat aorta endothelial cell apoptosis, oxidative stress and pro-inflammatory cytokine expression in vivo[J]. Cardiovasc Diabetol,2016,15(1):109.

[16] Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L, et al. Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment[J]. Diabetes, 2004,53(3):701-710.

[17] Palazzo P, Maggio P, Altavilla R, et al. Cerebral hemodynamics and systemic endothelial function are already impaired in well-controlled type 2 diabetic patients, with short-term disease[J]. PLoS One, 2013,8(12):e83287.

[18] Puissant C, Abraham P, Durand S, et al. [Endothelial function: role, assessment and limits][J]. J Mal Vasc,2014,39(1):47-56.

[19] Torimoto K, Okada Y, Mori H, et al. Low levels of 1,5-anhydro-D-glucitol are associated with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol, 2014,13(1):99.

[20] Kahn SE, Cooper ME, Del PS. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future[J]. Lancet, 2014,383(9922):1068-1083.

[21] 王曉梅，劉國良. 高糖毒性對胰島β細胞的影響及其臨床對策[J]. 實用糖尿病雜志,2014,10(6):15-16.

[22] 蘇弘薇，康省，龍艷，等. 糖尿病腎病與血糖波動和炎性因子的關系探討[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2015,17(3):273-276.

[23] 王景尚，黃燁，陳可冀，等. 2型糖尿病患者血糖波動狀態與血管內皮損傷、血小板活化及PKCβ1表達的相關性[J]. 中國中西醫結合雜志,2016,36(10):1184-1190.

[24] 李健，王珩，畢兵，等. 血糖波動對2型糖尿病患者凝血功能的影響[J]. 中國老年學雜志,2015,35(18):5139-5141.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.038

R587

A

1002-266X(2017)25-0110-03

2017-03-12)