Fisher判別分析法區分MRI中乳腺病灶性質的研究

張營 周浩 徐志賓

1)河南新安縣第二人民醫院 新安 471800 2)河南洛陽市中心醫院MR室 洛陽 471000 3)河南科技大學第一附屬醫院CT室 洛陽 471000

Fisher判別分析法區分MRI中乳腺病灶性質的研究

張營1)周浩2)徐志賓3)

1)河南新安縣第二人民醫院 新安 471800 2)河南洛陽市中心醫院MR室 洛陽 471000 3)河南科技大學第一附屬醫院CT室 洛陽 471000

目的 基于磁共振成像(MRI)指標建立乳腺病灶性質的Fisher判別函數，為MRI診斷乳腺病灶性質提供理論依據。方法 對臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或超聲檢查、鉬靶照相發現病灶但不能明確病灶性質的164例患者行MRI檢查，分析病灶的形狀(規則、不規則)，邊界(清晰、模糊)、信號強度(低、等、高、混雜信號)、內部強化特征(均勻強化，不均勻強化，環形強化或間隔強化)，早期強化率(<50%、50%～100%和>100%)和時間-信號強度曲線(TIC)類型(Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型)，并與組織學分級的良性、高危、惡性結果進行對照。結果 (1)164例患者MRI共發現178個病灶，組織學確診良性病灶93個(52.25%)，高危病灶28個(15.73%)，惡性病灶57個(32.02%)。(2)單變量分析顯示：形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC在良性、高危、惡性乳腺病灶中差異有統計學意義(P<0.05)。(3)Fisher判別分析顯示：形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC入選以組織學分級為結果變量的判別函數：Function 1=0.914形態+0.737邊界+0.930內部強化特征+0.963早期強化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態+0.918邊界+0.677內部強化特征-1.191早期強化率-0.373TIC-0.039，函數有統計學意義(P<0.05)。(4)函數區分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%、60.71%和82.46%，總體正判率76.41%，Kappa=0.625。結論 基于MRI顯示的病灶形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC建立的Fisher判別函數可以很好地區分乳腺病灶良性、高危和惡性特征，這對指導乳腺病灶的處理方式有借鑒意義。

乳腺腫瘤；磁共振成像；鑒別診斷；Fisher判別

乳腺病灶的性質是制訂治療方案、預后評估的依據。磁共振成像(MRI)能夠提供乳腺病灶的形態學、血流動力學等方面的大量診斷信息，在乳腺病灶良、惡性的診斷和鑒別診斷中起到了非常重要的作用。然而，多數研究僅將病灶從病理分級的良、惡性方面進行分類，也缺乏MRI定量參數以區分良、惡性病灶的可行性。研究發現，當前病理確診的某些交界性腫瘤具有雙向分化的生物學特性[1-2]。因此，病理上采用惡性、高危和良性的分級方式，并融合多項MRI參數，建立乳腺病灶性質定量模型更加符合臨床實際，而國內尚缺乏該方面的研究。我們基于Fisher判別分析法推演出乳腺病灶性質判別模型，旨在提高病灶性質術前或活檢前診斷的精準性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇新安縣第二人民醫院2013-11—2016-04間臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或乳腺超聲檢查、鉬靶照相發現病灶但不能明確病灶性質推薦MRI檢查的乳腺病變患者164例，其中女163例、男1例；年齡19～80歲，平均48.25歲。排除乳腺手術史，MRI檢查前2周內穿刺活檢者。

1.2 MRI成像 患者俯臥位，雙乳自然懸垂于線圈的空洞內，肘正中靜脈建立輸液通道。采用美國GE公司的1.5T MRI系統，4通道乳腺專用線圈，掃描序列包括：(1)常規MRI平掃：層厚5 mm，層距1 mm，視野(field of view，FOV)320 mm×320 mm，橫斷位T1WI與矢狀位快速自旋轉回波(FSE)T2W脂肪抑制序列平掃。(2)動態增強：采用動態增強乳腺容積成像(VIBRANT)技術，重復時間(TR)4.7 ms，回波時間(TE)2.2ms，翻轉角15°，數據矩陣416×320，層厚1.0 mm。注射對比劑前預雙乳動態增強掃描一期(7個動態，每個動態120 s)作為蒙片。以Gd-DTPA(馬根維顯，Mag-nevist)作對比劑，以0.1 mmol/kg、2 mL/s團注，隨后以同流率注入生理鹽水20 mL，注射造影劑前采集圖像1次，注射后隨即啟動增強掃描，連續無間隔重復掃描6次。

1.3 圖像處理 由2名工作5 a以上的MRI室醫師對感興趣區域(region of interest，ROI)進行分析解讀。參照美國放射學會提出的乳腺影像報告和數據系統磁共振成像標準[3]，評價的內容包括：(1)形態學指標:形狀分為規則(邊緣光滑的圓形、卵圓形、線形、分葉狀)和不規則(邊緣不光滑、樹枝狀、蟹足樣、衛星灶、毛刺征等)。邊界分為清晰和模糊(病灶與周邊臨近組織相結合無明確界限或呈廣泛炎癥滲出性改變)。(2)平掃信號強度:以周圍正常乳腺信號為參照，將病灶信號分為低、等、高、混雜信號。(3)內部強化特征：分為均勻強化，不均勻強化，環形強化或間隔強化。(4)早期強化率:分為<50%、50%～100%和>100%。(5)時間-信號強度曲線(time-signal intensity curves，TIC)類型 參照文獻[4-5]將TIC分為3型。Ⅰ型(流入型)：信號強度持續上升，在2 min以內出現峰值；Ⅱ型(平臺型)：早期信號強度快速上升，2～4 min內出現峰值，隨之保持一平臺狀態；Ⅲ型(流出型)：信號強度迅速上升后即迅速下降，無明確峰值出現。

1.4 組織學診斷 MRI檢查后穿刺活檢或乳腺病灶局部切除后病理檢查，參照文獻[6-7]將病灶性質分為3級：(1)惡性病變：乳腺浸潤性導管癌，導管內癌，黏液癌，混合型癌，未分類癌。(2)高危病變：不典型導管增生、不典型小葉增生，乳頭狀瘤，肌上皮腫瘤，交界性乳腺葉狀腫瘤，小葉原位癌。這些類型的病灶有發展為惡性的可能。(3)良性病變：乳腺囊腫，乳腺纖維瘤，脂肪瘤，乳腺炎，硬化性乳腺腺病，乳腺良性葉狀腫瘤，乳腺導管上皮擴張，乳腺導管擴張等。

1.5 統計學方法 單變量分析的計數資料的比較采用χ2檢驗，Fisher判別分析法建立判別函數，繪制二維邊際領域圖和投影圖，回代法評價函數的區分效能，Kappa法一致性檢驗，統計軟件為SPSS16.0。

2 結果

2.1 組織學結果 164例患者共確診178個病灶，其中，良性病灶93個(52.25%)，高危病灶28個(15.73%)，惡性病灶57個(32.02%)。

2.2 乳腺病灶的MRI指標單變量分析 MRI顯示的形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC在惡性、高危、良性乳腺病灶中差異有統計學意義P<0.05，3類病灶的信號強度差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 良性、高危和惡性乳腺病灶MRI指標的單變量比較及賦值

2.3 Fisher判別 將組織學定性為良性、高危、惡性乳腺病灶作為結果變量，以單變量分析中P<0.05的形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC 5個指標為解釋變量，賦值見表1，在entry=0.05，removal=0.10水準上逐步法(StepwiseStatistics)判別分析。結果5個指標全部入選，見表2。建立判別函數：Function 1=0.914形態+0.737邊界+0.930內部強化特征+0.963早期強化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態+0.918邊界+0.677內部強化特征-1.191早期強化率-0.373TIC-0.039。Function 1和Function 2分別解釋了方差變異的97.1%和2.9%，函數有統計學意義(P<0.05)，Wilks' Lambda=0.320、0.944，χ2=197.381、9.900，P=0.000、0.042。邊際領域分布，見圖1。

表2 Fisher判別非標化系數

圖1 良性、高危、惡性乳腺病灶的Fisher判別邊際領域分布

2.4 函數的區分效能評價 回顧性評價函數的判別效能，良性、高危、惡性3類乳腺病灶的二維投影基本可辨，但存在部分交叉重疊現象，見圖2。病灶的組織學診斷與判別函數預測結果的對應關系見表3，函數區分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%(72/93)、60.71%(17/28)和82.46%(47/57)，總體正判率76.41%(136/178)。一致性檢驗，Kappa=0.625。

表3 乳腺病灶性質的組織學診斷與函數判別結果的對應關系(n)

圖2 178個乳腺病灶的Fisher判別投影

3 討論

乳腺病灶的組織學分級對于治療方案的制訂、預后評估至關重要，以往研究的組織學分級多采取良、惡性的二分類方式[7]，這種分級方式過于簡單，其弊端在于不能反映乳腺病灶的生物學行為及其演變過程。事實上一些乳腺病灶可表現為起初良性，逐漸過渡到高危再到惡性的動態進展過程，如起源于乳腺終末導管小葉單位的良性增生，進展為高危的乳腺導管原位癌(DCIS，2003年WHO將其定義為非浸潤性癌前病變)，最后發展為惡性的浸潤性導管癌。再如乳腺葉狀腫瘤(PTB)具有纖維/上皮雙向分化的生物學行為，有良性、交界性和惡性的組織學分型[8-9]。故本研究采用良性、高危和惡性的分級方式，這符合病灶由良性逐漸向惡性發展的過程，對治療有很好的指導價值。

乳腺病灶的形態特征可在一定程度上反映其病理學性質。病灶的形態不規則、凸凹不平，蟹足樣改變，邊界模糊，毛刺征，內部不均勻增強，環形或間隔增強是典型的惡性征象。形態規則，邊緣清晰，無毛刺，內部均勻強化是典型良性表現[10]。但是良、惡性病灶的形態學表現存在交叉重疊，如病灶直徑小、分化較好的浸潤性導管癌、髓樣癌、黏液腺癌等形態常較規則或原發灶極其隱蔽，其形態學常為良性表現。同樣，脂肪壞死、慢性乳腺炎、導管內乳頭狀瘤等良性病灶形態不規則，其內信號不均勻或者與周圍腺體分界欠清，常有惡性征象[10]。中、后期乳腺腺病內則有明顯的纖維組織增生及硬化，其強化特點也可呈現無強化、顯著強化、延時強化、快速強化等，此時MRI形態學表現與乳腺癌相似[11]。所以，單憑形態的某一指標預判病灶的性質會產生一定的假陰性和假陽性。

早期強化率反映了病灶內血管密度和血流灌注情況，通常惡性病灶早期強化率高是因為惡性組織的代謝率高，新生血管豐富，管壁通透性大，動-靜脈瘺形成使對比劑快速滲入組織間隙，而良性病灶血管密度低，管壁較完整，對比劑達到峰值時間相對延遲，故表現為較低的早期強化率[12]。誠然，惡性病灶早期亦可出現新生血管較少，良性病灶也會誘發新生血管形成，其原理與惡性病灶血管生成相似，只是血管異生程度低，血管數量少。有研究顯示早期強化率診斷乳腺惡性病灶敏感性高(88.9%)，但特異性低(54.5%)[13]，如乳腺纖維瘤、硬化性腺病等良性病灶，MRI圖像也顯示邊界模糊，內部不均勻強化，早期強化率較高等惡性特征[14]，容易造成誤診。

乳腺病灶動態增強MRI(DCE-MRI)中應用較為普遍的指標是TIC，通常將TIC分為三型：Ⅰ型又稱漸近型，多提示良性病灶；Ⅱ型又稱平臺型，良、惡性病灶均有可能；Ⅲ型又稱流出型，惡性的概率大[15]。本組93個良性病灶中有61個(65.59%)病灶符合Ⅰ型曲線，28個高危病灶中有16個(57.14%)符合Ⅱ型曲線，57個惡性病灶中有32個(56.14%)符合Ⅲ型曲線。由此提示大部分良性病灶表現為Ⅰ型曲線，Ⅱ型曲線高危病灶的可能性大，惡性病灶以Ⅲ型曲線多見。但血管化程度低的惡性病灶的TIC亦可表現為平臺型或流入型曲線，生長活躍的良性病灶也會使增強幅度升高，伴有炎癥反應的囊腫也常表現為環形增強[16]。TIC類型雖然被認為是鑒別乳腺病灶性質的有效指標之一，但不能單獨作為鑒別病灶性質的唯一依據，需參照MRI檢查中的其他信息。

基于以上分析，MRI單一指標區分乳腺病灶性質的效能有限，多個指標統籌考慮能夠優勢互補，可提高診斷的可靠性。Fisher判別分析法是一種有效的非線性特征提取和分類高級數理統計技術，其基本思想是利用給定的觀察指標構建判別函數，尋找每個類的中心點，確定投影方向，使得同類樣本盡可能地聚在一起，不同類樣本盡可能地遠離。將高維問題降為一維問題來解決，具有直觀、明了等特點。本資料利用逐步判別分析法篩選出有統計學意義的指標是形態、邊界、內部強化特征、早期強化率和TIC等，說明這些參數是較好區分病灶性質的指標組合。本研究從二維投影圖可以清晰地看出每類的大部分樣本聚集在相同的區域，但尚有少量樣本偏離中心點落入其他區域(即交叉重疊現象)。回代法考核結果顯示，病理分級的93個良性病灶，函數判為良性72個(敏感性77.42%)，誤判為高危19個、惡性2個；28個高危病灶函數判為高危17個(敏感性60.71%)，誤判為良性6個、惡性5個；57個惡性病灶函數判為惡性47個(敏感性82.46%)，誤判為高危5個、良性2個，總體正判率76.41%。一致性檢驗，Kappa=0.625。這些結果提示函數有一定預判病灶性質的能力。具體應用時可將樣本的綜合指標代入判別函數，計算出樣本在二維坐標中的位置，然后把它歸屬到離中心點距離最近(或落入某個邊際領域中)的那一類。當判別病灶為良性時，一般不需要活檢，可定期隨訪。當判別病灶為高危時，建議活檢，并短期追蹤隨訪，而不是盲目切除或根治的過度處理。當判別病灶為惡性時必須進行活檢；明確病灶為惡性時，行乳房根治術，并加以放療或化療[17]。

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(收稿 2016-07-20)

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1077-8991(2017)02-0022-04