基于專家共識法的重癥肌無力中醫證候篩選研究＊

呂志國，王 健＊＊，徐 鵬，雒曉東，乞國艷，石 青，喬文軍，陳志剛，況時祥，李廣文，汪 瀚，胡軍勇0

（1.長春中醫藥大學附屬醫院 長春 130021；2.廣東省中醫院 廣州 440100；3.石家莊市第一醫院/河北省重癥肌無力醫院 石家莊 050011；4.廣東江門五邑中醫院 江門 529000；5.遼寧中醫藥大學附屬醫院 沈陽 110032；6.北京中醫藥大學東方醫院 北京 100078；7.貴陽中醫學院第二附屬醫院 貴陽 550003；8.云南文山州中醫醫院 文山 663000；9.安徽中醫學院附屬醫院 合肥 230009；10.河北省以嶺醫院 石家莊 050091）

基于專家共識法的重癥肌無力中醫證候篩選研究＊

呂志國1，王 健1＊＊，徐 鵬1，雒曉東2，乞國艷3，石 青4，喬文軍5，陳志剛6，況時祥7，李廣文8，汪 瀚9，胡軍勇10

（1.長春中醫藥大學附屬醫院 長春 130021；2.廣東省中醫院 廣州 440100；3.石家莊市第一醫院/河北省重癥肌無力醫院 石家莊 050011；4.廣東江門五邑中醫院 江門 529000；5.遼寧中醫藥大學附屬醫院 沈陽 110032；6.北京中醫藥大學東方醫院 北京 100078；7.貴陽中醫學院第二附屬醫院 貴陽 550003；8.云南文山州中醫醫院 文山 663000；9.安徽中醫學院附屬醫院 合肥 230009；10.河北省以嶺醫院 石家莊 050091）

目的：通過專家共識法，初步討論形成重癥肌無力（痿證）中醫證候分型，治則及方藥，為重癥肌無力中醫臨床實踐指南的制修訂提供了專家共識級別的推薦依據。方法：通過文獻檢索，納入涉及中醫證候、癥狀、治則、用藥、針刺為主的文獻，進行重癥肌無力（痿證）證候分型分析，利用提及率篩選臨床常用證候，最后經過長春中醫藥大學附屬醫院、北京中醫藥大學東方醫院、廣東省中醫院、安徽中醫學院附屬醫院等10家三甲醫院，共12位專家，共同討論初步確定了重癥肌無力（痿證）中醫證候分型、治則及方藥。結果：確定了脾胃氣虛證、脾腎兩虛證、氣陰兩虛證、大氣下陷證等5個證候分型，益氣升陽、調補脾胃、溫補脾腎、益氣養陰、益氣回陽升陷5個治則，以及補中益氣湯加減、補中益氣湯合右歸丸加減、生脈散合補中益氣湯、升陷湯加減等5個方劑。結論：專家共識法對重癥肌無力中醫證候篩選，體現了文獻研究同臨床實踐及科學方法相結合的理念，更符合目前中醫證候的研究思路。

專家共識法 重癥肌無力 中醫學 證候分類

重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、補體參與，累及神經肌肉接頭突觸后膜，引起神經肌肉接頭傳遞障礙，出現骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由肌肉特異性酪氨酸激酶（Muscle Specific Tyrosine Kinase，MuSK）抗體、低密度脂蛋白受體相關蛋白4（Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4，LRP4）抗體介導。其主要臨床表現為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、MG主要臨床表現為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕[1]。根據該病的臨床表現，屬于中醫學的“痿證”、“大氣下陷”、“瞼廢”或“胞垂”、“視歧”等范疇。中醫學對此病治療具有獨特的優勢，近年來許多學者運用中醫藥治療MG，臨床取得較好療效；但在中醫藥臨床診療規范方面尚未達到統一標準，主要原因是本病的中醫常見證候分類國內未達成共識，這也成為其優勢難以推廣且亟待解決的瓶頸。因此，進行MG臨床實踐指南的制定與實施，成為突破上述瓶頸的有效途徑，而這一過程中，中醫證候的研究成為了重中之重。

1 研究思路

中醫臨床實踐指南是體現中醫藥最佳治療方案或方法的有效載體，是規范中醫臨床實踐，提高中醫臨床療效和安全性的有效途徑。而中醫臨床實踐指南形成的各個環節中，專家共識法是中醫臨床實踐指南制訂的主要方法，其中以德爾菲法和共識會議法的應用較多[2，3]。本研究對重癥肌無力證候研究采取了共識會議法和德爾菲法，以期獲得規范的重癥肌無力中醫證候分類。

1.1 研究對象

研究對象主要包括包含1978-2015年8月涉及中醫證候、癥狀、治則、用藥、針刺為主的文獻，主要關注本行業最新臨床與科研進展、成果以本行業知名專家作為檢索詞，體現中醫藥文獻特色；重視專家經驗、醫案醫話等。

1.2 文獻檢索

1.2.1 現代中文文獻檢索策略

（1）分析研究主題

根據本研究內容和需求，以盡量查全的原則，工作小組分別依據病名、針對重癥肌無力的干預措施或暴露因素、結局等方面提取關鍵詞。以某些傳統方藥、治法、特色診療技術等均可作為檢索詞，如：補中益氣湯、升陽舉陷；本領域或本行業某些造詣深厚的知名專家姓名也可作為檢索詞，如：吳以嶺、況時祥。

（2）資料來源

資料來源主要有6個方面。①選用中國期刊全文數據庫（CNKI），檢索1979-2015年8月的文獻；②選用維普數據庫，檢索1989-2015年8月的文獻；③選用萬方數據庫，檢索1979-2015年8月的文獻；④選用中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索1978-2015年8月的文獻；⑤選用中國疾病知識總庫循證醫學庫，檢索2000 年以來的中文醫學核心期刊、國外相關的數據庫、國外主要循證醫學期刊；⑥以“重癥肌無力”、“痿病”、“痿證”或“上瞼下垂病”等主題詞在百度中檢索各個相關網頁。

（3）檢索途徑

本研究主要采用計算機和手工相結合的方法進行檢索。

1.2.2 英文文獻檢索

分析研究主題：根據研究內容和需求，選擇相應的信息資源并確定檢索范圍。逐級分析檢索的主題概念確定關鍵詞或主題詞并考慮相關的同義詞；

檢索途徑：通過google學術檢索進行泛檢；檢索國際上有關重癥肌無力的專業網站，如：IOF、NOF、NACCM等；檢索世界衛生組織（World Health Organization，WHO）及WHO西太區網站；檢索WHO西太區成員國相關文獻和網站；檢索世界著名醫學數據庫，如：PubMed、BioMed、Medline、OVDID平臺；檢索世界著名制藥公司相關網站，如：默沙東、輝瑞、禮來，最后按照本研究的要求進行篩選；

最后，確定檢索詞為：Myasthenia Gravis，MG，Myasthenia Gravis AND Traditional Chinese Medicine。1.2.3 納入標準

納入對象為中醫藥治療重癥肌無力的系統評價或Meta分析。中醫藥臨床研究隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs）類文獻的納入標準為：①研究類型：隨機對照試驗；②觀察對象：重癥肌無力患者；③報告了研究對象來源及其基本情況；④有明確的研究目的；⑤有明確的診斷標準、納入與排除標準、療效判定標準；⑥交代了隨機的方法；⑦干預措施：各種治療“重癥肌無力”的中藥單方或復方制劑，或中西醫結合療法，或針灸或中藥離子導入等療法。對照藥物為西藥、安慰劑或其他對癥治療的藥物。⑧報告了結局測量，并且結局測量真實可靠；⑨陳述了統計學方法。

非RCTs文獻的納入標準為：①觀察對象：重癥肌無力患者（波動期、穩定期、危象期）；②報告研究對象基本情況；③有明確研究目的和診斷標準；④干預措施：各種治療重癥肌無力的中藥單方或復方制劑，或中西醫結合療法，或針灸或中藥離子導入等療法，對照藥物為西藥、安慰劑或其他對癥治療的藥物；⑤報告了研究結局，并進行了解釋。其他納入文獻還包括基于中醫臨床診治重癥肌無力經驗總結的病例系列或病例報告。

1.2.4 排除標準

以“痿病”研究文獻題目，但內容描述非“重癥肌無力”文獻；純西醫治療研究文獻及動物實驗研究。

1.3 結果

檢索CNKI、CBM、維普、萬方、Pubmed等文獻數據庫，檢索文獻32 670篇，符合涉及中醫證候、癥狀、治則、用藥、針刺為主要求的文獻共483篇，所有文獻題錄導入Note Express軟件。

根據文獻整理結果，共整理56種證候分類，分別為：脾胃虛弱，脾腎陽虛，肝腎陰虛，氣血兩虛，脾腎陰虛，脾虛痰濕，大氣下陷，氣虛血瘀，痰濁濕熱，濕熱浸淫，脾氣虛弱，風痰阻絡，奇經虛損、絡脈虛滯，肺熱津虧，肝腎虧虛，氣陰兩虛，脾腎兩虛，肝脾不足證，肝郁血虛證，血瘀，寒濕，腎陽不足，元氣虧虛，肝郁脾虛，脾陽受遏，肺肝脾虛，邪熱津傷，脾腎氣虛，脾虛氣陷，肺胃熱盛，腎陰陽俱虛，風邪外襲、肺脾兩虛，先天稟賦不足，腎氣虛，心火上炎，陰虛燥熱，陽氣虛衰、玄府閉塞、神機不遂，腎精虧虛、營衛兩虛，心虛膽怯、心血不足，元陽敗傷、真陰涸竭，精虧督虛、絡瘀失榮，溫邪入絡，腎水虧虛、肝陰不足，氣血失調、血隨氣亂，肝郁不舒、腎陰虧虛、宗筋不暢，腎虛肝郁，伏邪溫病，心腎兩虛，肝風內動，腎虛夾濕，肺氣虛，心脾兩虛，精血不足，胃陰枯涸，肝郁氣滯、虛火內擾，肝虛氣弱、陰血虧損。其中，以上證型同中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語國家標準（證候部分）》（GB/T 16751.2-1997）中相符的證型有：肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾虛痰濕證、氣虛血瘀證、濕熱浸淫證、肺熱津虧證、氣陰兩虛證、脾腎兩虛證、肝郁血虛證、血瘀證、肝郁脾虛證、脾腎氣虛證、脾虛氣陷證、心火上炎證、肝風內動證、心脾兩虛證，共16個。

以上證候分類，分別計算各個證候文獻提及率（提及此證候名稱的概率，證候提及篇數/符合要求的文獻數483篇），為專家共識會議提供文獻證據如表1所示。

通過文獻的整理發現，目前對于重癥肌無力的證候分型規范性很差，同國家標準的證型符合率較低，以上證候分型作為專家共識會議的討論素材。

2 共識會議法

共識會議法由全國中醫腦病專業重癥肌無力方面知名專家以公開討論的方式，針對重癥肌無力中醫證候分類進行討論，再將這些多元化的決議整合出最重要的指導建議。專家分別來自與安徽中醫學院附屬醫院、北京中醫藥大學東方醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、廣東江門五邑中醫院、廣東省中醫院、貴陽中醫學院第二附屬醫院、河北省以嶺醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、石家莊市第一醫院（河北省重癥肌無力醫院）、云南文山州中醫醫院10家單位，共15名專家。

表1 各證候文獻提及率

2.1 專家遴選標準

問卷咨詢的專家要求臨床工作經驗10年以上、副主任醫師以上職稱者，符合條件專家共15名。

2.2 專家討論內容

此次會議以中華中醫藥學會2008年發布的《中醫內科常見病診療指南西醫疾病部分（ZYYXH-T50-135-2008）——重癥肌無力》為藍本（以下簡稱為“2008版”）進行再次的指南修訂，著重討論重癥肌無力中醫證候分類及用藥部分內容。2008版中中醫辨證論治部分中醫證型分為脾胃虛損證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證、濕邪困脾證5個證型。5個證型下分別對其證候、治法、方藥、臨床加減及中成藥進行了說明。結合《中華醫典》、1957年1月-2015年8月現代及國外文獻整理結論（提及率），結果針對重癥肌無力的中醫證候分類進行了分析討論。

2.3 專家討論結果

經共識會議討論及文獻研究中各證候的提及率統計結果，證候的提及率靠前的證候相對符合2008版的部分內容，其中濕邪困脾證文獻提及率較低，故專家一致認為可以去掉，而脾腎氣虛證，氣陰兩虛證臨床也較為常見，故建議將脾腎陽虛證，更改為脾腎兩虛證，同時增加氣陰兩虛證。設置兼見證的內容，兼見痰濕內阻證者，治療上可合用溫膽湯加減。兼見血瘀證者，治療上可合用桃紅四物湯加減。兼見肝腎陰虛證者，治療上可用六味地黃丸合用二至丸加減，酌加黃芪。而且專家一致同意將重癥肌無力治療分為波動期及危象期，危象期中醫辨證為大氣下陷證。專家討論結果如表2所示。

3 德爾菲法

本研究通過共識會議法將專家共識的重癥肌無力證型在2008版的基礎上進行完善，增加同《中華人民共和國國家標準【中醫臨床診療術語國家標準（證候部分）】（GB/T 16751.2-1997）》中相符的證型中的證候信息，制定了“中醫內科常見病診療指南西醫疾病部分重癥肌無力”修訂專家共識咨詢問卷，采用不謀面的郵寄問卷方式征求反饋意見和建議，然后將所匯集的意見進行統計學上的綜合處理，并再次進行意見和建議征求，得到二次反饋。

3.1 專家遴選標準

問卷咨詢的專家要求臨床工作經驗10年以上、副主任醫師以上職稱者，符合條件專家共20名。

3.2 調查問卷篩選原則

在專家問卷調查中，專家根據證候中的重要性進行等級篩選，證候部分分別列有：須列入、可列入、不列入3個部分，進行頻數、百分率統計，統計結果中“須列入”及“可列入”達到30%以上的證候予以保留；“不列入”達到25%以上的證候予以剔除。

3.3 問卷統計分析結果

參與調查的專家共20名，其中副主任醫師2名，主任醫師18名。從事臨床工作時間10-20年共2人，超過20年的共18人。發放問卷20份，回收17份，回收率85%。

根據本輪專家調查問卷中對于相關四診信息重要性的判斷，達到25%以上的證候予以剔除“不列入”。經過對專家問卷的整理，相關結果如下。

3.3.1 脾胃氣虛證

列入證候為眼瞼下垂、朝輕暮重、少氣懶言、肢體無力或吞咽困難、咀嚼困難或無力、胸悶氣短、飲水反嗆、抬頸無力、食欲不振、脘腹痞脹、神疲、肢體倦怠、面色萎黃、大便溏薄、舌質淡胖、邊有齒痕、苔薄白、脈細弱。不列入證候為食后尤甚。

3.3.2 脾腎兩虛證

列入證候為眼瞼下垂，復視，呼吸、咀嚼無力，抬頸無力，四肢倦怠無力，畏寒肢冷，吞咽困難，面色白，腹部冷痛，久泄久痢，或便溏，或完谷不化，小便清長，或浮腫少尿，舌淡胖，苔薄白或白滑，脈沉遲無力或脈沉細。不列入證候為腰酸、腹脹、耳鳴、口齒不清、畏冷肢涼。

表2 重癥肌無力中醫證型、治則、遣方用藥歸類

3.3.3 氣陰兩虛證

列入證候為形體消瘦、眼球活動受限或遲滯、凝視、氣短、乏力、神疲懶言、自汗、干咳少痰、或潮熱盜汗、午后顴紅、五心煩熱、口燥咽干、舌淡或舌紅少苔、脈虛或細數。不列入證候為咳痰無力，甚或動則氣喘胸悶。

3.3.4 大氣下陷證

列入證候為喘脫，汗出頻頻，咳痰無力或不能，呼吸困難，吞咽困難，構音困難，頸軟頭傾，唇甲紫鉗，軀干全身無力，胞瞼下垂，重者不能平臥，甚至俯仰難合，不能自持，精神煩躁，呼吸急促，張口抬肩，危重期則呼吸微弱表淺，意識障礙，舌質淡或暗，體胖大或有齒痕，苔薄白或少苔或黃厚膩，脈滑數或脈沉細或沉細尺弱。不列入證候為朝輕暮重，怕冷。

4 討論

在國內相關研究中，雙曉萍等[4]進行了近30年重癥肌無力中醫證型和用藥規律分析研究，其主要采用頻次分析的方法進行統計歸類，分別進行了主成分分析、關聯規則分析，整理得到9個證型：肺熱津傷證、濕熱浸淫證、脾胃虧虛證、脾虛夾濕證、脾肺虛損、脾虛肝郁證、肝腎陰虧證、脾腎兩虛證、氣虛血瘀證，其中脾胃虧虛證、脾虛夾濕證和脾腎兩虛證為常見證型，臨床常用治則為健脾益氣、補脾益腎、燥濕利水，以經方或名方為基礎隨證加減化裁在中醫臨床中應用較多。此研究同本研究方法相似，但其不足主要體現在：①完全依賴于文獻研究；②忽略了臨床本領域專家的權威性；③專家共識法的科學性。本研究采用目前較為公認的專家共識法對中醫證候進行科學的論證，體現了文獻研究同臨床實踐及科學方法相結合的理念，更符合目前中醫證候研究的思路。

專家共識法是臨床指南研究中應用非常多的一種方法，調查表明，近42%的臨床實踐指南的制訂或衛生技術的評估使用了共識法[5]。而在中國中醫臨床診療指南的制訂基本上采用國際上公認的指南網推薦的循證臨床實踐指南開發程序，但由于中醫藥自身的整體觀和辨證論治特點，往往缺乏高質量的隨機對照試驗和系統綜述，因此，在沒有好的循證證據的情況下，可以通過嚴格的專家共識法達成一致性的推薦意見。目前，在醫學領域常用的“專家共識法”的具體方法主要有3種，即德爾菲法、名義群體法（Nominal Group Technique，NGT）和共識會議法（Consensus Development Conference，CDC）。其中，以CDC法和德爾菲法在中醫臨床實踐指南的研究中應用較多。

在本研究中，我們分別采用了CDC法和德爾菲法，針對重癥肌無力中醫證候分型的規范化問題，首先采用了共識會議法，而后采用了德爾菲法，是考慮到了疾病的特殊性，由于國內研究重癥肌無力的中醫院較少，專家代表性不強，共識會議法可以將重癥肌無力中醫證候分型的討論具有針對性，而第二輪采用德爾菲法，更能體現結果的客觀性及準確性。

目前，通過共識會議法和德爾菲法，我們初步形成了重癥肌無力中醫證候分型、治則、方藥。接下來的研究將對CDC法的結論進行臨床病例驗證，臨床病例驗證過程中，將進行專家共識法與臨床的一致性進行檢驗，根據所觀察實施情況與本研究的一致程度（定性評價）。最終，將CDC法的結論與臨床病例共同的結論，再次進行專家共識會議，確定重癥肌無力中醫證候分型、治則、方藥，從而為重癥肌無力中醫臨床實踐指南的制修訂提供專家共識級別的推薦依據。

1 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組,中國免疫學會神經免疫學分會.中國重癥肌無力診斷和治療指南2015.中華神經科雜志,2015,48(11)：934-940.

2 宇文亞,韓學杰,謝雁鳴,等.共識會議法在中醫臨床實踐指南中的應用現狀分析.世界科學技術-中醫藥現代化,2011,13(4)：724-727.

3 宇文亞,韓學杰,史楠楠,等.專家共識法在中醫臨床實踐指南研究中的應用現狀分析.上海中醫藥雜志,2011,45(1)：15-19.

4 雙曉萍,譚子虎.近30年重癥肌無力中醫證型和用藥規律分析.遼寧中醫藥大學學報,2015,17(1)：149-151.

5 Moynihan R, Oxman A D, Lavis J,et al. A review of organizations that support the use of research evidence in developing guidelines, technology assessments, and health policy, for the WHO Advisory Committee on Health Research. Oslo: Norwegian Knowledge Centre for the Health Services,2006.

A Study on the Traditional Chinese Medical (TCM) Syndrome Screening of Myasthenia Gravis Based on Expert Consensus

Lyu Zhiguo1, Wang Jian1, Xu Peng1, Luo Xiaodong2, Qi Guoyan3, Shi Qing4, Qiao Wenjun5, Chen Zhigang6, Kuang Shixiang7, Li Guangwen8, Wang Han9, Hu Junyong10
(1. The Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun 130021, China; 2. Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital, Guangzhou 440100, China; 3. The First Hospital of Shijiazhuang City / Myasthenia Gravis Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050011, China; 4. Guangdong Jiangmen Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiangmen 529000, China; 5. The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 6. Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China; 7. The Second Affiliated Hospital of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550003, China; 8. Yunnan Wenshan Chinese Medicine Hospital, Wenshan 663000, China; 9. The Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine, Hefei 230009, China; 10. Hebei Yiling Hospital, Shijiazhuang 050091, China)

This study preliminarily discussed the TCM syndrome types of myasthenia gravis (or flaccidity) and its treatments and prescriptions through consensus method， providing evidence and level revision of the recommended expert consensus of myasthenia gravis in TCM clinical practice guideline. Literatures over TCM syndrome types， symptoms， therapeutic regime， medication and acupuncture were involved in the syndrome analysis of myasthenia gravis through literature retrieval. The common clinical syndromes were outputted by mentioned rate. Ten first-rate hospitals were finally included， such as The Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine， Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital and Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine. Twelve experts in aggregate were confirmed to participate in the discussion for the identification of the TCM syndrome types， treatments and prescriptions of myasthenia gravis. As a result，five TCM syndrome types， such as syndrome of spleen and stomach qi deficiency， syndrome of spleen-kidney deficiency， deficiency syndrome of both qi and yin， syndrome of deficiency and sinking of qi， were confirmed；while five therapeutic regimes were approved， including reinforcement of qi， tonification of spleen and stomach，tonification of spleen and kidney qi， tonification of qi and yin， the supplement of qi and restoration of yang for ascending qi collapse. In addition， five prescriptions were supported by the experts， such as Bu Zhong Yi Qi (BZYQ) decoction， BZYQ decoction combined with You Gui pills， BZYQ decoction combined with Sheng Mai powders and Sheng Xian decoction. In conclusion， the expert consensus method for the screen of TCM syndrome types of myasthenia gravis embodied the conception of literature research based on the clinical practice combined with the scientific methods in conformity with the current research approaches to TCM syndrome types.

Expert consensus， myasthenia gravis， traditional Chinese medicine， syndrome classification

10.11842/wst.2017.01.001

R29

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-10-10

修回日期：2017-01-02

＊ 國家中醫藥管理局中醫藥部門公共衛生服務補助資金中醫藥標準制修訂項目（SATCM—2015—BZ〔034〕）：重癥肌無力中醫治療指南修訂研究，負責人：王健；吉林省中醫藥管理局中醫藥科技項目（2016005）：院內制劑‘參芪龍顆粒’的藥學研究，負責人：呂志國。

＊＊ 通訊作者：呂志國，醫學碩士，主治醫師，主要研究方向：中醫內科腦病的研究。