整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究
——清華大學/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心發(fā)展歷程及學術研究進展

整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究
——清華大學/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心發(fā)展歷程及學術研究進展

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心隸屬于國家教育部，依托于清華大學分析化學國家重點學科、生物有機磷化學及化學生物學教育部重點實驗室、國家中醫(yī)藥管理局中藥化學三級實驗室、微量分析測試方法與儀器研制北京市重點實驗室。研究中心成立20多年來，以復雜物質(zhì)體系（包括中藥方劑、臨床疾病、復雜生命系統(tǒng)）分析為研究重點，中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學和臨床系統(tǒng)生物學為核心，建立了整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學研究平臺，已建設成為涵蓋中藥化學、基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學、生物信息學、中藥（復方）藥理學及網(wǎng)絡藥理學、分析化學及藥物分析學等多個學科的綜合性整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中心，在中藥復方藥效物質(zhì)基礎、配伍機制及作用機理及臨床療效評價等方面研究中積累了豐碩的研究成果，研究中心主任為羅國安教授。

一、學術研究概況

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心在羅國安教授的帶領下，長期致力于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，特別是在構建符合中醫(yī)藥特點和規(guī)律的現(xiàn)代研究方法探索方面不斷創(chuàng)新，陸續(xù)提出和發(fā)展了系列中醫(yī)藥現(xiàn)代研究和整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）的新思路和新方法。

1. 研究思路

1994年，羅國安教授應清華大學之聘自美國回國任教，結合自己在南京中國藥科大學任教期間參與中藥研究工作基礎以及在美國賓州州立大學（Penn State University）從事生命科學-腦神經(jīng)化學研究的經(jīng)驗，代表清華大學生命科學與工程研究院向當時國家科委上書提出：“要以現(xiàn)代科學技術切入中藥研究實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化”，得到當時國家科委領導重視，被吸收參加起草《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》研究課題組，參與其中基礎研究部分起草工作。1997年，羅國安教授提出了包括現(xiàn)代分離方法提取有效部分（組分）、指紋圖譜定性、指標成分定量、有效部分和藥效學研究相結合的整體研究思路的中藥有效部分理論。同時提出將指紋圖譜作為中藥化學體系的整體表征，多指標成分定量測定作為其局部特征，整體表征與局部特征相結合揭示中藥復雜物質(zhì)體系的化學物質(zhì)基礎，其中多維多息化學指紋圖譜是中藥復方復雜體系有效組分化學特征表征的核心技術。隨后提出了中藥復方的化學研究體系，即“一個結合，兩個基本講清，三個化學層次，四個藥理水平”的理論研究體系（一個結合：中藥化學和中藥藥理研究相結合；兩個基本講清：基本講清藥效物質(zhì)基礎，基本講清作用機理；三個化學層次：藥材配伍、有效部分/組分配伍、成分配伍；四個藥理水平：整體動物、器官組織、細胞亞細胞、分子生物學），以及中藥復方物質(zhì)基礎和藥效相關性研究的方法。1999年，王永炎院士（時任中醫(yī)研究院院長）帶領王一濤教授（時任中醫(yī)研究院副院長，研究方向：中藥藥理）和羅國安教授（清華大學，研究方向：中藥化學）參加并通過了由路甬祥院士任組長的國家重點基礎研究發(fā)展技術（973計劃）課題答辯。中藥有效部分的概念和中藥復方化學研究體系作為中醫(yī)藥界第一個973項目“中藥方劑關鍵科學問題的基礎研究”整體研究思路中重要方法技術之一，在王永炎、張伯禮院士領導下，極大的推動了中藥現(xiàn)代化發(fā)展，提出并確定了中藥方劑（復方）的發(fā)展方向是組分中藥。2000年，在人類基因組計劃完成后，21世紀初出現(xiàn)的以“組學”技術為核心的系統(tǒng)生物學引起了我們的關注并開展了相關研究工作。2006年，在總結中藥有效部分的概念和中藥復方化學研究體系多年系統(tǒng)研究基礎上，充分吸收現(xiàn)代生命科學特別是系統(tǒng)生物學的先進成果，提出中藥是一個系統(tǒng)，應用有嚴格定義的化學物質(zhì)組（Chemome）來表征中藥（復方）化學體系，采用化學物質(zhì)組學（Chemomics）作為一種新的中藥藥效物質(zhì)基礎發(fā)現(xiàn)和表征方法體系。2007年1月，在開展系統(tǒng)生物學研究基礎上，發(fā)表了在中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論指導下中藥研究與系統(tǒng)生物學結合的階段性研究成果，提出了中醫(yī)藥整體系統(tǒng)生物學，采用化學物質(zhì)組學表征中藥復雜系統(tǒng)，采用基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學及藥理學等表征生命系統(tǒng)，建立了研究兩個復雜系統(tǒng)相互作用和網(wǎng)絡調(diào)控機制的方法體系，即采用“系統(tǒng)-系統(tǒng)”（System to System，S2S）模式表征多組分藥物群（藥物系統(tǒng)）與生物系統(tǒng)（系統(tǒng)生物學）的相互作用，略早于同年11月發(fā)表的單一化學藥物分子（點）對于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡藥理學作用模式（Point to System，P2S），這是中醫(yī)藥理論整合系統(tǒng)生物學的方法學創(chuàng)新（如圖1所示）。

圖1 基于整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學表征藥物系統(tǒng)與生命系統(tǒng)相互作用

圖2 “宏觀表征”與“微觀特征”相結合的中醫(yī)藥現(xiàn)代基礎研究策略

針對目前中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中依然普遍存在“方-病-證割裂”和 “基因-蛋白質(zhì)-代謝物分離”等違背中醫(yī)藥“整體觀”、“系統(tǒng)論”基本特點的問題，2013年提出了以整合生物標志物體系（Integrated Biomarker System，IBS）為特征，“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式的中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學，采用可包容現(xiàn)代西醫(yī)藥和現(xiàn)代科學，體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的“方病對應、證病結合、方-病-證整合”策略和“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式，著重解決復雜體系系統(tǒng)表征（如圖2所示）。整合生物標志物體系，包括中醫(yī)證候量化指標、西醫(yī)病理生化指標和影像學指標、臨床基因組學、臨床蛋白質(zhì)組學和臨床代謝組學等5個層次的生物標志物，可用于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、臨床分期診斷和藥物療效評價。基于整合生物標志物體系的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式解決了復雜系統(tǒng)的精準表征問題，實現(xiàn)了整體表征與局部特征的整合、定性分析與定量測定的整合、多層面指標體系的整合和聚焦，對多因素復雜性疾病的診斷和療效的綜合評價具有優(yōu)勢并能夠被現(xiàn)代醫(yī)學所理解和接受，成為溝通東西方醫(yī)學的橋梁與紐帶。“臨床-實驗室-臨床”的醫(yī)藥一體化研究體系為中醫(yī)藥基礎理論與現(xiàn)代最新科學技術提供融合的平臺；整合生物標志物體系（綜合評價）也為基于整體觀的中藥復方在臨床和實驗室研究中提供新的療效評價方法和途徑，體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論指導下的精準醫(yī)學研究。同時為中藥研究明確了方向：藥物系統(tǒng)以君臣佐使藥材配伍、君臣佐使組分配伍及君臣佐使成分配伍（中藥、植物藥、西藥復方）為3個層次遞進深入研究，對應于以通路網(wǎng)絡（基因、蛋白質(zhì)及代謝物3個層面）為主，靶點為輔表征整體藥效和相互作用是新醫(yī)藥學新藥研發(fā)及療效表征的新模式，在此基礎上可開發(fā)“成分明確，質(zhì)量可控，作用機制清晰”的組分中藥新藥。

在中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略研究開展十周年之際（2005-2006年間），曾和鄒建強先生多次討論中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的下一步戰(zhàn)略目標究竟路在何方。2011年，針對國際國內(nèi)轉化醫(yī)學的發(fā)展，提出中醫(yī)藥發(fā)展應以新醫(yī)藥學為戰(zhàn)略目標。新醫(yī)藥學即整體系統(tǒng)醫(yī)學，是以維護人體系統(tǒng)的整體健康為根本目標，融合現(xiàn)代醫(yī)學、現(xiàn)代中醫(yī)藥學和現(xiàn)代生命科學，創(chuàng)立兼取所長，既高于現(xiàn)在的中醫(yī)，也高于現(xiàn)在的西醫(yī)，解決人類整體健康和疾病預防、治療和康復的整體系統(tǒng)醫(yī)學（Holistic Systems Medicine，HSM）。整體系統(tǒng)醫(yī)學的研究內(nèi)容應包括：①以人體整體健康表征的體質(zhì)理論體系和相應的整合生物標志物體系；②亞健康狀態(tài)和防治未病（預測醫(yī)學、預防醫(yī)學）的理論和治療、康復體系；③重大疾病（如癌癥、心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病等）的預測、個性化治療和全面康復的整體系統(tǒng)體系；④疑難疾病的預測、個性化治療和全面康復的整體系統(tǒng)體系；⑤復方新藥的研發(fā)：包括西藥復方、中藥復方（特別是組分中藥）及中西藥復方。值此創(chuàng)建新醫(yī)藥學之際，提出了新的“一二三四原則”，即開展一個“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”的研究模式，做到“二個結合”（醫(yī)學研究與藥學研究結合，臨床研究和實驗室研究結合），實現(xiàn)3個層次發(fā)展（中西醫(yī)結合、整合、融合），開展4個方面創(chuàng)新（新醫(yī)藥學理論體系創(chuàng)新、研究方法創(chuàng)新、醫(yī)療技術創(chuàng)新和診治方案的集成創(chuàng)新）。

2. 研究方向與研究方法

（1）中藥指紋圖譜

有效部分（組分）是中藥復方中具有相似化學性質(zhì)的一大類化合物的總和。現(xiàn)代分離方法提取有效部分、指紋圖譜定性、多指標成分定量測定以及有效部分與藥效學研究相結合的中藥有效部分研究思路可闡明中藥復方協(xié)同配伍的藥效物質(zhì)基礎。而中藥復方研究的發(fā)展與指紋圖譜的深入研究和應用緊密相連。1997年，我們提出將指紋圖譜作為中藥化學體系的整體表征，多指標成分含量測定作為其局部特征，整體表征與局部特征相結合揭示中藥復雜物質(zhì)體系的化學物質(zhì)基礎。2000年，提出了多維多息指紋圖譜是中藥復方復雜物質(zhì)體系有效組分化學特征表征的核心技術。從多維聯(lián)用分析技術、藥效檢測和信息處理3個方面入手開展中藥指紋圖譜理論和實踐研究，形成了較為實用的中藥指紋圖譜分析技術。多維即采用多種分析儀器聯(lián)用的模式。目前，最常用的高效液相色譜/二極管陣列檢測器/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用方式所得的色譜峰圖（各個成分的保留時間）；二極管陣列檢測器所得的在線紫外光譜圖（on-line UV 圖）；一級質(zhì)譜圖（各個成分的質(zhì)量）和二級質(zhì)譜圖（某成分的特征碎片）。所謂多息，即指中藥的特征譜應努力做到化學和藥效兩方面的信息，經(jīng)組效關系研究，獲取中藥藥效組分指紋圖譜；并將化學指紋圖譜和中藥藥效組分指紋圖譜用于中藥材、中間體和中藥復方制劑的質(zhì)量控制，以及藥物創(chuàng)新等實踐中，最終解決中藥質(zhì)量評價的科學性等中藥質(zhì)量關鍵科學問題。在中藥藥效整體生物信息表征與中藥指紋圖譜化學信息表征結合研究基礎上，起草了《基于基因芯片的藥物安全性、有效性評價技術指導原則》，收載于2015年版《中國藥典》四部。

同時發(fā)展了定量指紋圖譜，定量相似度等方法，并將指紋圖譜用于中藥質(zhì)量控制和中藥工程集成化創(chuàng)新。2001年，提出中藥指紋圖譜建立原則和中藥注射劑指紋圖譜分析；2002年，提出了中藥指紋圖譜的發(fā)展、中藥指紋圖譜與全面質(zhì)量管理和建立我國現(xiàn)代中藥質(zhì)量標準體系的原則；2003年，提出了中藥指紋圖譜獲取方法及驗證和中藥HPLC多波長指紋圖譜鑒別；2004年，提出了中藥二維指紋圖譜模式識別方法和中藥材飲片的HPLC指紋圖譜鑒別并用于《香港中藥材標準》制訂實踐，成為國際上首次采用指紋圖譜作為鑒別的標準方法；2005年，提出指紋圖譜相似度評價方法比較；2006年，提出定量相似度和指紋圖譜理論和實踐應用；2007年，發(fā)表近紅外光譜非線性建模方法，公開了多年來開展中藥近紅外在線檢測的研究結果；2008年，發(fā)表了中藥工程集成化創(chuàng)

新的部分成果；2009年，出版了專著《中藥指紋圖譜—質(zhì)量評價、質(zhì)量控制與新藥研發(fā)》，系統(tǒng)、全面論述中藥指紋圖譜的基礎理論、方法學研究及應用于質(zhì)量評價、質(zhì)量控制與新藥研發(fā)的大量實例。我們將中藥指紋圖譜技術應用于“973計劃項目”子課題“復方丹參方藥效物質(zhì)及作用機理研究”，參與獲得了2004年國家科技進步二等獎。

（2）化學物質(zhì)組學

化學物質(zhì)組（Chemome）是指一定條件下作用于生物系統(tǒng)的外部擾動系統(tǒng)所有化學物質(zhì)和/或化學成分的集合。而化學物質(zhì)組學（Chemomics）是指研究化學物質(zhì)組的組成及其變化與生物體系動態(tài)響應相互關系的一種方法，是層次化的、逐層遞進地揭示中藥復方配伍關系，逐步闡明中藥復方藥效物質(zhì)群的方法學，其具有“自上而下”和“自下而上”兩種應用模式（如圖3所示）。英國Brunel大學生物工程研究院院長Ian教授評價“化學物質(zhì)組學是中西方文化一個有趣的結合，它為現(xiàn)代中藥復方的研究提供了一種新的“組學”方法。化學物質(zhì)組學把具有明確臨床療效的復方中藥化學成分當作整體化學物質(zhì)組，用以生物活性為導向的篩查方法，逐步地篩選出一個具有最小化學組成但仍保留其療效的最優(yōu)化學物質(zhì)組。可望開發(fā)出現(xiàn)代組分中藥（MCM）”。

我們與北京中醫(yī)藥大學清開靈課題組共同完成的973項目“中藥復方清開靈研究”采用“自上而下”的模式，對由8味藥材組成的清開靈注射液整體化學物質(zhì)組全息表征，明確清開靈注射液化學物質(zhì)基礎；針對治療缺血性腦中風進行不同組分配伍的51種相關藥理藥效研究，包括細胞黏附過程、腦微血管內(nèi)皮細胞功能、膠質(zhì)細胞及相關功能、炎癥過程、神經(jīng)元抗損傷能力、細胞凋亡及細胞模型的基因與蛋白質(zhì)研究，通過組效相關分析，獲得了由其中4類組分膽酸、黃芩苷、梔子苷類、珍珠母水解氨基酸類配伍的組分中藥，獲得了2006年國家科技進步二等獎。

（3）中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學和中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學

圖3 中藥化學物質(zhì)組學的“自上而下”、“自下而上”兩種應用模式

系統(tǒng)生物學與基因組學、蛋白質(zhì)組學等各種“組學”的不同之處在于：它是一種整合型大科學。它要把系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構成要素（基因、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等）整合在一起進行研究，是需要生命科學、信息科學、數(shù)學、計算機科學等各種學科共同參與的多學科整合研究。中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學包括中醫(yī)藥整體系統(tǒng)生物學和中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學。將中藥化學物質(zhì)組學與系統(tǒng)生物學研究相結合，即“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究體系：采用化學物質(zhì)組學表征中藥復雜系統(tǒng)，采用基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學及藥理學等表征生命系統(tǒng)，進而研究兩個復雜系統(tǒng)的相互作用和網(wǎng)絡調(diào)控機制。2010年出版的《中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學》（科學出版社）一書系統(tǒng)闡釋了在中醫(yī)藥整體觀、系統(tǒng)論指導下，基于藥物復雜系統(tǒng)針對生物復雜系統(tǒng)（System to System， S2S）的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”研究模式開展中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學的方法策略、技術體系及主要成果。我們與第二軍醫(yī)大學張衛(wèi)東教授課題組、上海和黃藥業(yè)有限公司合作開展麝香保心丸系統(tǒng)生物學研究，構建了冠心病蛋白網(wǎng)絡以揭示麝香保心丸組方干預心肌缺血作用的藥效物質(zhì)群與作用機理；整合麝香保心丸化學物質(zhì)組學、基因組學和代謝組學研究證實其通過多成分對多靶點、多環(huán)節(jié)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)治療冠心病、心絞痛；以上研究基本講清了麝香保心丸藥效物質(zhì)基礎和作用機制，為其臨床療效與安全性評價提供重要基礎和支持，為麝香保心丸配伍扶正祛邪、增效減毒提供了科學依據(jù)，獲得2011年上海市科技進步一等獎。同期還開展了尿毒清顆粒和、丹紅注射液等有效性評價，以及六神丸安全性評價的整體系統(tǒng)生物學研究。

（4）整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）

西醫(yī)的“病”和中醫(yī)的“證”同作為人體健康狀態(tài)的表征指標，雖不是完全對應關系但一定有其相關性，且現(xiàn)代科學已基本上認識到人體健康狀態(tài)和生命過程的本質(zhì)特征可由一定的生物分子（如基因-蛋白質(zhì)-代謝物）的動態(tài)作用網(wǎng)絡來描述。然而，針對中醫(yī)“證候”的復雜性，采用簡單的臨床指標和碎片化的組學研究均難以反映其全面科學內(nèi)涵等問題。整合生物標志物體系（Integrated Biomarker System， IBS）包括可標準化的中醫(yī)證候量化指標、適用的臨床病理生化指標、系統(tǒng)生物學指標的整合，系統(tǒng)生物學指標又可以包含基因、蛋白質(zhì)、代謝物多個層次的標志物群，為建立中西醫(yī)病證診斷和治療評價提供了新的思路和方法。以整合生物標志物體系為特征的中醫(yī)藥臨床系統(tǒng)生物學研究在中醫(yī)藥“整體觀”、“系統(tǒng)論”指導下，采用“方病對應、證病結合、方病證整合”的中醫(yī)藥現(xiàn)代基礎研究策略和“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的研究模式，在用化學物質(zhì)組學表征中藥復方基礎上，將整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學與臨床研究相結合，體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論指導下的精準醫(yī)學研究，可實現(xiàn)如下目標：①早期預警與早期診斷生物標志物發(fā)現(xiàn)和臨床研究；②多因素復雜性疾病的診斷分型、臨床治療及預后評價；③基于藥物基因組學、藥物代謝組學的個體化醫(yī)學；④基于藥物體內(nèi)過程與系統(tǒng)生物學優(yōu)化臨床治療方案。2012年6月應Wiley出版社邀請出版了本領域第一部英文國際專著《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》。同期還開展了乳腺癌、肺癌、心肌梗死、新生兒神經(jīng)管畸形、痛風、糖尿病、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭、更年期綜合癥等多種臨床復雜疾病的機理研究及疾病診斷，發(fā)現(xiàn)了可用于上述多因素復雜性疾病的診斷分型、臨床治療及預后評價的整合生物標志物體系。

我們與中日友好醫(yī)院李平教授研究團隊歷時十余年，開展了基于整體觀的糖腎方治療糖尿病腎病的現(xiàn)代基礎研究。運用化學物質(zhì)組學、血清藥物化學、網(wǎng)絡藥理學和系統(tǒng)生物學等研究技術，通過“方-病對應”、“病-證結合”和“方-病-證整合”三個層次研究的策略，系統(tǒng)闡釋糖腎方七藥協(xié)同、整合調(diào)控的系統(tǒng)網(wǎng)絡調(diào)控機制，揭示化學物質(zhì)組（中藥復方）的變化與生物系統(tǒng)（臨床患者與實驗動物）應答的時空響應的相關性，闡明糖腎方益氣養(yǎng)陰、活血化瘀功效對應的物質(zhì)基礎以及各功效協(xié)同互益的作用機理，為現(xiàn)代基礎研究詮釋中藥復方的配伍原理提供范例。

整合生物標志物體系作為臨床系統(tǒng)生物學的核心技術為整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）的精準表征提供了方法平臺。糖尿病腎病的整體系統(tǒng)醫(yī)學研究包括：中醫(yī)證候指標和臨床病理生化指標研究，整合整體代謝指紋特征譜4 000余種代謝物定性、半定量分析及7大類百余種磷脂、15種脂肪酸、21種嘌呤嘧啶、8種硫醇氨基酸的定量代謝組學平臺技術（QMPT），15個糖尿病腎病相關蛋白定量和14種糖尿病腎病相關基因定量，實現(xiàn)了代謝指紋譜與定量代謝循環(huán)的整合；代謝組學與臨床生化指標整合；中醫(yī)癥狀與代謝組學及臨床生化指標整合；代謝組學與基因組學及蛋白質(zhì)組學的整合；“方-病-證”整合的循證醫(yī)學與系統(tǒng)生物學方法證實了具有益氣養(yǎng)陰活血通絡作用的中藥（糖腎方）的臨床療效；建立了西醫(yī)病理生化指標、臨床系統(tǒng)生物學確定的生物標志物（基因、代謝物等）和中醫(yī)證候量化指標（整體的癥狀體征）在內(nèi)的整合生物標志物體系，可用于糖尿病腎病不同病理進程（Mogensen分期）和氣陰兩虛證不同亞型的診斷（辨證）和糖腎方療效評價（論治）；發(fā)現(xiàn)了糖尿病早期診斷的生物標志物群；在此基礎上，提出了整合生物標志物“聚焦”模式，即采用聚焦整合生物標志物群（Focus Integrated Biomarkers，F(xiàn)IBs）代表整合生物標志物體系的關鍵信息，用于方藥量效關系等評價。以通路網(wǎng)絡（基因、蛋白質(zhì)及代謝物三個層面）為主，靶點為輔表征糖腎方的整體藥效和相互作用研究為“成分明確，質(zhì)量可控，作用機制清晰”的糖腎方組分中藥“二次研發(fā)”提供了基礎研究數(shù)據(jù)。

2008年，我們首次在國內(nèi)外報道將發(fā)現(xiàn)代謝組學與靶標代謝組學整合一體的定量代謝組學研究模式，現(xiàn)已成為臨床代謝組學研究共識。本研究所建立的脂肪酸分析方法為脂質(zhì)代謝研究提供了新方法，多次被Chemical Review等高質(zhì)量雜志引用；糖尿病腎病整體系統(tǒng)醫(yī)學研究相關成果獲得了2016年國家科技進步二等獎。

（5）復方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系

整體觀是中醫(yī)藥的本質(zhì)特征，在藥學中集中體現(xiàn)在復方藥效物質(zhì)群的整體表達。復方藥物通過配伍法則實現(xiàn)增效減毒的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，其合理性已得到國際醫(yī)藥界普遍認同。復方藥物包括中藥復方藥物、西藥復方藥物（化學藥復方藥物）和中西藥結合的復方藥物。中藥復方新藥創(chuàng)制是在整體觀、系統(tǒng)論和中醫(yī)藥理論指導下，考慮“系統(tǒng)-系統(tǒng)”相互作用的“由繁到簡”，即從藥材配伍到組分配伍到成分群的過程；西藥復方藥物的創(chuàng)制則是以整體療效為目標，由單一化合物到化合物群，是體現(xiàn)了“系統(tǒng)-系統(tǒng)”相互作用的“由簡到繁”。基于整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學研究體系，提出了中藥復方新藥創(chuàng)制及技術支撐體系和復方藥物研發(fā)創(chuàng)新體系（圖4）。中藥創(chuàng)新藥物的研發(fā)包括中藥新品種（中藥活性成分新藥和現(xiàn)代復方中藥）的發(fā)現(xiàn)和中成藥的“二次開發(fā)”。中成藥二次開發(fā)包括兩方面內(nèi)容：一是現(xiàn)有中成藥科技內(nèi)涵提升，在臨床循證醫(yī)學研究基礎上，開展整體系統(tǒng)生物學研究，采用“藥物系統(tǒng)-生物系統(tǒng)”的模式闡釋其與西藥不同的作用機理和網(wǎng)絡調(diào)控機制，即中成藥的“二次研發(fā)”；二是在此基礎上開展，從君臣佐使的藥材配伍到君臣佐使的組分或成分配伍，發(fā)現(xiàn)“成分明確，質(zhì)量可控，作用機制清晰”的組分中藥的研發(fā)。

我們在臨床確有療效的雙龍方原方（水煎液）基礎上研究開發(fā)“物質(zhì)基礎明確，作用機理清晰，質(zhì)量穩(wěn)定可控”，可為國際認可的現(xiàn)代中藥復方制劑：以雙龍方原方水煎液為對照，“中藥指紋圖譜&多指標成分含量測定”為指引，經(jīng)典藥理學（動物模型，分子生物學）藥效評價為導向的“分別提取”、“適當純化”的思路，同時將經(jīng)典藥理學（整體動物、組織、細胞和分子生物學四個水平）與基因組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等系統(tǒng)網(wǎng)絡研究結合，開創(chuàng)了以通路網(wǎng)絡（基因、蛋白質(zhì)及代謝物三個層面）為主，靶點為輔表征整體藥效和相互作用的新藥研發(fā)及療效表征的新模式，開發(fā)了物質(zhì)基礎明確，作用機理清楚、質(zhì)量可控的新藥——雙龍保心片（已于2016年11月向CFDA申報新藥）。這種基于“系統(tǒng)-系統(tǒng)”模式的新藥研發(fā)為復方藥物尤其是中藥復方新藥發(fā)現(xiàn)提供了有效途徑。

（6）中藥工程集成化創(chuàng)新與自主創(chuàng)新

我們和河北神威藥業(yè)有限公司進行了10年的合作研究，對清開靈注射液、參麥注射液及舒血寧注射液從藥材基地到生產(chǎn)全過程開展了質(zhì)量源于設計（QbD）和過程分析技術（PAT）系統(tǒng)研究，實現(xiàn)了中藥生產(chǎn)過程智能控制，并獲得了2014年國家科技進步二等獎。

（7）仿人體微流控芯片

圖4 中藥復方創(chuàng)新藥物研發(fā)路線圖

仿人體微流控芯片，是指在微流控芯片上培養(yǎng)人體主要的組織和器官，并利用微通道使不同的器官組織之間產(chǎn)生有機聯(lián)系，用于藥物研發(fā)和快速毒性評價，可望革命性改變新藥研發(fā)的進程。我們已建成“心血管組織微結構與微環(huán)境模擬的藥物篩選仿生芯片系統(tǒng)”用于心血管系統(tǒng)用藥的篩選（圖5）；同時開發(fā)了“肝臟組織微結構與微環(huán)境模擬仿生芯片系統(tǒng)”和“腎臟組織微結構與微環(huán)境模擬仿生芯片系統(tǒng)”用于藥物的肝腎毒性篩選和評價。

二、搭建了中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學研究技術平臺

教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心以復雜物質(zhì)體系分析技術、基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、分子藥理學和網(wǎng)絡藥理學等關鍵技術為依托，形成了整合化學物質(zhì)組學的的整體系統(tǒng)生物學技術平臺，開展了乳腺癌、肺癌、心肌梗死、新生兒神經(jīng)管畸形、痛風、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭、更年期綜合癥等多種臨床復雜疾病的機理研究及疾病診斷；以及麝香保心丸、雙龍方、糖腎方、六神丸、丹紅注射液、清開靈注射液、尿毒清顆粒等方劑治療上述相關病證的整體療效及藥效物質(zhì)基礎，并闡明中藥的有效性及復方配伍的科學意義。

1. 復雜物質(zhì)體系分析鑒定技術

運用現(xiàn)代分離技術、生物膜色譜技術、仿生微流控芯片和多維聯(lián)用技術，分析鑒定或表征復雜物質(zhì)體系的技術平臺，復雜物質(zhì)體系包括藥物系統(tǒng)（中藥材、中藥復方）和生物樣本（血清、血漿、尿液、膽汁、腦脊液及仿生組織等）。

2. 定量代謝組學平臺技術

圖5 心血管組織微結構與微環(huán)境模擬的藥物篩選仿生芯片系統(tǒng)

代謝組學是研究生物體系受刺激或擾動后其內(nèi)源代謝物質(zhì)種類、數(shù)量及其變化規(guī)律的應用學科。定量代謝組學一方面利用代謝輪廓譜進行整體分析，從總體上把握整體輪廓，尋找未知生物標志物，即宏觀表征；另一方面進行多個代謝循環(huán)的精確定量，對優(yōu)先關注的代謝循環(huán)進行聚焦，對關鍵生物標志物進行確證并詳細研究時空變化規(guī)律，即微觀特征。定量代謝組學平臺技術將宏觀表征與微觀特征相結合，使代謝組學對復雜系統(tǒng)的研究更全面、更準確。

3. 整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）平臺

整合系統(tǒng)生物學技術作為整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）研究平臺的支撐技術，基于復雜物質(zhì)體系分析、化學物質(zhì)組學、代謝組學、基因組學、蛋白質(zhì)組學、經(jīng)典藥理學、分子生物學、網(wǎng)絡藥理學、生物信息學和化學計量學等為核心技術，通過整體表征與局部特征的整合，定性分析與定量測定的整合，以及多層次數(shù)據(jù)的整合，構建與人體整體健康表征的體質(zhì)理論體系和相應的整合生物標志物體系，實現(xiàn)對藥物系統(tǒng)和生命系統(tǒng)的精準表征，建立重大疾病（如癌癥、心血管疾病、代謝系統(tǒng)疾病等）疑難疾病的預測、個性化治療、藥物研發(fā)和全面康復的整體系統(tǒng)醫(yī)學（新醫(yī)藥學）體系。

三、科研團隊及科研支撐條件

研究中心設有專職科研人員5人，其中正高級職稱2人，副高級職稱3人，具有博士學位3人；博士研究生導師3名；在站博士后5人，在讀博士研究生5人，碩士研究生16名。教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心隸屬于國家教育部，依托于清華大學分析化學國家重點學科，生物有機磷化學及化學生物學教育部重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局中藥化學三級實驗室，微量分析測試方法與儀器研制北京市重點實驗室。研究儀器先進，配備了UHPLC/Q-TOF MS、GC-MS/MS、HPLC/ MSD-Trap MS及冷凍干燥機、高速逆流色譜儀等中藥提取、分離分析檢測的設備儀器，并擁有基礎藥理實驗設備和細胞培養(yǎng)室、超低溫冰箱、基因芯片分析相關儀器及實時熒光PCR儀等細胞分子生物學儀器；近年來通過國家自然科學基金及國家973、863等重大科技計劃的支持和相關課題研究工作的開展，在生命分析、臨床疾病分析領域做出了多項國際領先成果，建立了整合化學物質(zhì)組學和系統(tǒng)生物學研究的中藥復方研究平臺。

四、科研成果及國內(nèi)外交流與合作

研究中心完成國家973、863、科技攻關、國家自然科學基金重大項目以及國際合作重點項目等近40項。撰寫研究專著6部，發(fā)表學術論文900余篇，其中SCI收錄近450余篇，發(fā)明專利授權30余項，研發(fā)新藥6項。研究成果于1999、2004、2006、2014和2016年先后5次獲得國家科技進步二等獎；獲省部級科技進步或自然科學獎近20項。2012年應Wiley出版社邀請在國際上出版首部中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學專著《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》（512頁），并得到國際主流醫(yī)學和生命科學專家的肯定和好評。

中心秉承開放原則，通過多渠道與國內(nèi)外科研院所開展技術交流與合作，與美國紐約州立大學、英國布拉福德大學、澳門科技大學、倫敦King’s College心血管研究中心、比利時魯汶大學、荷蘭萊頓大學等建立了良好的合作關系，積極開展中醫(yī)藥的國際合作研究，推進中藥國際化進程。

現(xiàn)代醫(yī)學正面臨挑戰(zhàn)和重大突破，西醫(yī)學謀求改變，正在走向整體觀、系統(tǒng)論之路；中醫(yī)藥學隨著我國經(jīng)濟實力增強，科技投入增大，研究水平提升，也正在現(xiàn)代化、國際化道路上奔騰。東西方醫(yī)學融合之勢如旭日東升，大勢所趨。特別是轉化醫(yī)學、精準醫(yī)學的概念相繼提出，“為我國在醫(yī)學發(fā)展中占領國際制高點的歷史機遇”。如何實現(xiàn)中醫(yī)藥理論體系的全面創(chuàng)新發(fā)展，使中醫(yī)藥在科技日新月異之際，擺脫邊緣化的困境，擺脫輔助用藥的遭遇，浴火新生，達到新高度，是對我國科學家的挑戰(zhàn)，也是一項歷史使命。堅冰已經(jīng)打破，現(xiàn)在正是從跟蹤到引領的最好機遇。我們倡議創(chuàng)建新醫(yī)藥學，是由中國科學家來主導建設的新賽場，也是中國對世界醫(yī)學作出的引領和創(chuàng)新貢獻。我們愿意為創(chuàng)建新醫(yī)藥學擼起袖子，奮斗一生！

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（□ 清華大學/教育部中醫(yī)藥現(xiàn)代化網(wǎng)上合作研究中心 供稿）