精準醫學和中醫藥創新發展＊

陳凱先

（1.上海中醫藥大學 上海 201203；2.中國科學院上海藥物研究所 上海 201203）

精準醫學和中醫藥創新發展＊

陳凱先1，2＊

（1.上海中醫藥大學 上海 201203；2.中國科學院上海藥物研究所 上海 201203）

精準醫學應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者臨床和個體信息，實行精準的風險預測和精準的疾病分類、診斷及治療，制定具有個性化的疾病預防和治療方案，以實現療效精準評估、預后的精準判斷為目標，現已成為當代醫學發展的一個熱點方向。本文對精準醫學發展的背景、內涵、發展狀況及其影響作了簡要介紹。中醫學的整體觀、以人為本、辨證論治等基本理念和診療模式，彰顯了同病異治、因人而異、因病程而異的個性化治療的追求，與精準醫學的要求高度契合。加強中醫藥的精準醫學研究，是推動中醫藥創新發展的重要動力。為此要努力挖掘和弘揚中醫藥自身固有的精準醫學特色和優勢；探索在當代條件下傳承和發展中醫藥精準醫學和個性化治療的思路、技術和方法；豐富中醫藥精準治療的實踐模式。在中醫藥精準醫學的研究中，需要以“精準診斷”、“精準治療”兩大問題為切入點，堅持突出中醫藥個性化、動態化、整體性診療理念，推動中醫藥的創新發展。

精準醫學 中醫藥 創新發展

當代醫學發展面臨著新的歷史環境。一方面，人類健康面臨著新的嚴峻挑戰，對醫學發展提出了新的科學問題和新的需求。另一方面，科學技術發展日新月異，不斷為當代醫學發展開拓新的前沿、提供新的機遇。精準醫學就是在這樣的大背景下成為當代醫學發展的一個備受關注的熱點方向。

目前，心腦血管疾病、神經退行性疾病、代謝障礙性疾病、腫瘤、免疫性疾病等非傳染性慢病是對人類健康威脅最為嚴重的疾病，這些疾病大多是多因素導致的復雜疾病。臨床醫療實踐和基礎研究表明，許多這類疾病都呈現高度異質性的特點。針對這種狀況，現代醫學以人類基因組研究的大數據為基礎，提出了“精準醫學”新的發展方向，旨在發展精準診斷、精準治療的新方法、新技術。這個新的研究方向，在全球和中國都呈現出蓬勃發展的態勢，為應對當代健康挑戰展現出新的希望。

1 精準醫學——當代醫學發展的一個新方向

1.1 從個性化治療之路到精準醫學

藥物治療是臨床醫療的重要手段。藥物在人體內產生的療效和毒副作用與人體的遺傳背景（基因）及其在環境作用下的變化密切相關。然而，迄今為止我們對這種關系還了解甚少，往往對同一種疾病的患者不加區分地使用同一種藥物治療，于是產生了多種問題。據國外近年來的統計數據，全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級藥物通常有效性也不過40%-60%，絕大多數藥物對約1/3的使用者不能取得滿意療效，約1/6的使用者發生不同程度的不良反應，總的安全有效率僅約50%，藥物不良反應成為人類第5大死亡原因。美國FDA 統計了9類臨床療效不佳藥物的平均有效率：抗腫瘤藥25%，抗阿爾茨海默癥藥物30%，抗骨質疏松藥物48%，抗關節炎藥物50%，治療偏頭痛藥物52%，抗糖尿病藥物57%，抗哮喘和心律失常藥物60%，抗抑郁藥62%。

針對這種情況，美國國立健康研究院（US National Institutes of Health，NIH）主席弗朗西斯·柯林思（Francis Collins）于2010年7月在《新英格蘭醫學雜志》發表《個性化治療之路》，該文重點強調了個性化治療路徑的核心體系是基于敏感標志物的藥物個性化。基于分子分型的“量體裁衣”式個性化藥物成為治療復雜性疾病的有效途徑。這是一種根據個體攜帶的遺傳信息制訂針對病人需要、為個體“量身定做”的個性化預防、診斷、治療方案的醫療模式，是藥物基因組學發展帶來的一場革命。

許多慢性復雜疾病是高度異質性的疾病，單一化的傳統用藥方法難以有效根治。例如，肺癌靶向治療藥物易瑞沙（Iressa），對EGFR基因突變型患者有效，而對EGFR基因野生型患者療效甚微；腸癌治療藥物愛必妥（Erbitux，通用名：西妥昔單抗）則呈現相反的情況，對K-ras基因野生型患者療效好，而對K-ras基因突變型患者療效較差，甚至會加重病情。2009年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報告顯示，通過“先對患者進行K-ras基因篩查，再確定是否應用EGFR單抗治療”的方法，僅2008年就使美國節約了601億美元，并把晚期患者的平均生存期延長了11.5個月。

遺傳因素、環境因素、遺傳-環境因素的相互作用，是造成藥物反應（藥物效應和毒性）個體和種族差異的主要原因。基于分子分型的個性化給藥，可望有效解決單一靶標單一尺度的傳統用藥方法無法根治異質性很大的復雜慢性疾病的困難，指導合理選擇藥物以達到有效、經濟和最小毒副作用的目的。這必將促進臨床藥理學的發展，指導新藥設計和機理研究，拓展疾病分子診斷學。

1.2 生物標志物與精準醫學

生物標志物（Biomarker）是指判斷藥物療效、評估疾病治療反應及預后的分子標志物，在預測疾病風險（個體疾病敏感性預測）、早期診斷疾病、判斷藥物療效和評估患者預后等方面，均可發揮重要作用（圖1）。目前，生物標志物通常分為以下3類：①療效監控標記物——用于藥物靶向確證、指導臨床有效治療方案制定的標志物；②預測療效標志物——指導選擇敏感或排除不敏感病人的分子標志物；③臨床反應標志物——反映臨床癥狀改善的生物標志物（腫瘤組織大小和生物學功能變化）。腫瘤標志物在治療中的應用和美國FDA批準上市的部分生物標志物見表1、表2。

靶向藥物易瑞沙是個性化治療非小細胞肺癌的一個成功范例。20世紀60年代基于疾病表型的藥物治療（細胞毒藥物），其有效率低于5%；2002年發展為基于靶標（EGFR）的藥物治療，采用靶向給藥方式后易瑞沙的有效率提升到20-30%；2005-2012年，進一步開展基于分子分型的個性化藥物治療，以EGFR突變作為敏感標志物，發現亞洲人、不抽煙人群、女性是敏感優勢人群（14%）。對于敏感人群，易瑞沙有效率達70-80%，延長生命30個月（圖2）。

2015年1月，美國前總統奧巴馬提出了“精準醫學”的倡議。美國“精準醫學”計劃的要點包括：構建癌癥知識網絡、開展國家級人口隊列研究、致力于保護隱私、醫藥監管現代化、更有效的公私合作。《美國國家創新戰略》（2015）提出3大創新要素和若干戰略舉措，在主打領域中也提出了精準醫學。實際上在此之前的2011年11月，美國國家研究理事會（The National Research Council，NRC）就發布了《邁向精準醫學：構建生物醫學研究知識網絡和新的疾病分類體系》（Toward Precision Medicine： Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease）的研究計劃，開展基于生物大數據的精準醫學研究。

圖1 腫瘤生物標志物在癌癥治療中的應用

表1 基因標志物在治療中的應用

表2 FDA批準上市的生物標志物

1.3 精準醫學的技術基礎

絕大多數的人類疾病都是多基因相關的，涉及整個基因組的問題。正是由于這個原因，世界各國科學家攻克腫瘤的道路并不順暢，遭遇到瓶頸。因此，獲取整個人類基因組的信息，進行基因信息的挖掘研究，從而找出致病或疾病相關基因成為解決問題的重要手段，也成為推進精準醫學的重要手段。

基因組學迅猛發展，從技術上帶來了實現精準醫學的契機。20世紀90年代開始實施的人類基因組計劃，測定1個人基因組序列花費30億美元，歷時10年。而現在，隨著基因測序技術的飛速進步，千元基因組時代已經來臨。2014年，單臺測序儀3天即能完成18個人的全基因組測序，測定1個人基因組僅需1 000美元。隨著技術的進步，測序效率還將顯著提升，費用還將大幅下降。

圖2 抗腫瘤領域以生物標志物為基礎的靶向治療策略

醫學的歷史就是不斷走向精準的歷史，而技術手段的進步則是醫學不斷走向精準的推動力和可靠支撐。100年前，醫學僅能依靠聽診器、三大常規檢查、手術刀、止血鉗等有限的手段；80年前，通過X光可看到肺部和關節的改變；40年前，CT技術開始嶄露頭角；今天，核磁彩超、機器人、PET-CT、微創、手術導航、遠程醫療等新技術、新手段層出不窮，為精準醫學的發展提供了新的機遇和可能＊引自2016年7月9日，詹啟敏在“聯想之星WILL大會”上的報告：中國人口與醫療的挑戰及精準醫療的發展。。

1.4 精準醫學的內涵和發展

精準醫學根據臨床的信息，應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者的生活環境和生活方式，實行精準的疾病分類和診斷治療，制定具有個性化的疾病預防和治療方案。精準醫學的內涵可以概括為：風險的精準預測、疾病的精準診斷和分類、藥物的精準應用、療效的精準評估、預后的精準判斷。

20世紀末到21世紀初，轉化醫學興起，旨在完善、延伸科研鏈條，實現從基礎到臨床的融會貫通和雙向轉化，引起全世界關注。轉化醫學所關注的是醫學發展的模式和它的機制；而精準醫學則是醫學發展的目標和醫學發展的要求。兩者并不矛盾，而是相輔相成、互相促進，轉化醫學的機制和模式必將推動精準醫學目標的實現。

精準醫學的發展將改變現有的醫療模式，促進個體化的健康預警和個性化的疾病治療。它將帶來爆炸式增長的大數據存儲、臨床基因組解析儀等應用終端、新的就業機會（如遺傳咨詢師）等，催生新的經濟生長點。按照普惠健康的需求，13億人口的基因組數據采集和分析、特殊人群的高危預警、各種疾病的檢測、治療等，在未來將產生以萬億計的經濟產值。

利用生物大數據進行研究，成為精準醫學發展的重要一翼。2015年6月5日，在美國國家科學技術委員會（National Science and Technology Council，NSTC）的支持下，美國健康和人類服務部、國防部、商務部、國土安全部等政府部門聯合啟動“預測下一次疾病大流行”項目，內容包括：預測疾病出現、確定疾病出現的早期征象、確定疾病大流行的可能性、并預測疾病暴發帶來的影響、疾病進展減緩帶來的影響等。

1.5 個性化藥物是精準醫學重要支柱

精確、準時、共享、個體化，可以說是精準醫療的4個要素。“精準醫學”需要“精準診斷”-“精準藥物”-“精準治療方案”才能實現精準的個體化治療目的。

精準藥物是精準醫學的重要支柱。一方面，這要求藥物的精準研發，從靶點驗證與治療適應證關聯、新藥來源優化確認、臨床前與臨床試驗關聯、產品設計與產業化等全過程精準監管。在這個過程中精準醫學可發揮重要作用，在基因組學的指導下，有針對性地對具有特定基因表達的細胞進行藥物研發，可提高藥物的有效率。另一方面，它又要求藥物的精準應用，實現臨床精準用藥，對特定患者、特定疾病進行正確的診斷，以正確的方式給予正確的藥物，達到個體化精準治療的目的。這兩方面的要求，可以概括為6個“正確（6R）”：正確的靶點（Right Target）、正確的分子（Right Molecule)、正確的患者（Right Patients）、正確的組織暴露（Right Tissues）、正確的藥物釋放（Right DDS）、正確的用藥策略（Right Strategy）。

精準醫學的興起，有力地推動了藥物研發模式的轉變。歷史上，藥物研發最初采用的是基于疾病表型的研發模式，后來逐漸發展到基于藥物作用靶標的新藥研發模式，在精準醫學的引導和推動下，藥物研發的第三種模式——基于疾病分子分型的個性化藥物研發模式已經出現并發展起來，將對新藥研發帶來深刻的影響。事實上，生物標志物的研究和應用強化了探索新的藥物和治療方法的針對性，已經對全球新藥研究發揮了巨大的推動作用，表現在有助于更好地確定藥物靶標、更好地闡明藥物作用機制、提高藥物篩選的成功率、縮短藥物研究從實驗到臨床應用階段的時間，從而顯著提高研發效率。

雖然，“個性化藥物”概念出現的時間并不長，但其發展引人注目。截止2014年2月，上市的個性化藥物已達38個。美國FDA批準藥物的標簽中涉及藥物基因組學生物標志物信息的條目共計159條，涉及藥物138個；至2015年5月，FDA批準帶有基因標簽藥物在各疾病領域分布，以腫瘤領域數量最多（41個），其次是精神疾病（24個）、感染性疾病（15個）和心血管疾病（10個）。向FDA申報注冊的藥物當中已有25%帶有靶向敏感人群的特征；Tufts藥物開發研究中心分析當前的藥物研發管線發現，處于研發后期的（Ⅱ期臨床試驗之后）的個性化藥物數量達到66個，未來幾年平均每年將上市個性化藥物5-6個；從涉及的疾病領域來看，腫瘤完全主宰了個性化藥物的后期研發管線（約占82%），而在腫瘤領域，非小細胞肺癌是最熱門的適應癥，乳腺癌和白血病緊隨其后。

近年來，個性化藥物研發呈不斷上升趨勢（圖3）。2015年美國FDA批準的新藥中，28%是個性化藥物；而在FDA批準的腫瘤領域新藥中，35%是個性化藥物。特別引人矚目的是，具有生物標志物的藥物研發成功率（從I期臨床到批準上市）為25.9%，顯著高于一般藥物（8.4%）。

以“精確制導”為目標的抗體偶聯藥物（ADCs），是實現藥物精準治療的一個研究方向。抗體偶聯藥物這一概念最早于1967年提出。2013年，羅氏全球首個ADC藥物——Kadcyla（T-DM1）在美國上市，已上市的ADC藥物還有Adcetris；有45個藥物處于臨床開發，其中多數處于Ⅱ/Ⅲ期臨床階段，而臨床前管線正在迅速擴張。這一領域的研究現主要集中在血液系統腫瘤和實體瘤，并出現逐漸擴大到其他疾病領域的趨勢。預計未來2-3年內ADC藥物有望集中獲批，2016-2020年將集中爆發。中國首個ADC抗癌新藥RC48進入臨床試驗，且臨床效果明顯，優于國外臨床上正在使用的各種抗乳腺癌藥物。

1.6 中國的精準醫學研發計劃

2015年國家重點研發計劃啟動6個試點專項，2016年分5批啟動國家重點研發計劃共36個，精準醫學研究被列入第4批項目正式啟動，其關鍵問題如下：

圖3 個性化藥物研發情況

1.6.1 中國精準醫學研究的目標

精準醫學研究的目標是要建立國際一流的精準醫學研究平臺和保障體系，自主掌握核心關鍵技術；研發一批國產的醫療藥物、醫療裝備和醫療器械；形成一批中國定制、國際認可的疾病預防和臨床診療的指南標準和規范；帶動生物醫藥、醫療器械和健康服務產業，推動“健康中國”建設。

1.6.2 精準醫學研究項目關注的重大科學問題

精準醫學研究項目關注的重大科學問題包括：①闡釋疾病的發生發展機理——揭示疾病本質；②發現疾病的標志物—實施早期診斷；③創制靶向治療藥物—治療更加精準，特異性強，減少副作用。

1.6.3 精準醫學研究項目的重點研究任務

精準醫學研究項目的重點研究任務主要包括：精準的防控技術及防控模式研究、分子標志物發現和應用、影像學和分子診斷、臨床的免疫治療、靶向治療、細胞治療等。隨著項目的實施，中國精準醫學的研究和應用將不斷結出豐碩成果。

2 中醫藥的精準醫學內涵和創新探索

中醫藥學迄今已有數千年的發展歷史，形成了獨特的指導思想和理論體系，實際上蘊涵和體現了“精準醫學”的基本理念。整體觀念、以人為本、辨證論治等基本理念和診療模式，彰顯了同病異治、因人而異、因病程而異的個性化治療的追求。中醫的個性化治療理念非常超前，具有深邃的哲學思想。可以說，中醫藥學的基本思想在許多方面和精準醫學的理念高度契合（表3）。

從表3的比較可以看出，整體觀和個體化、動態化的辨證論治是中醫藥學的核心，這也是中醫藥學精準醫學內涵的集中體現。

2.1 中醫藥面向“精準醫學”目標創新發展的思路

中醫藥學是在經驗醫學的基礎上總結發展起來的，比較強調整體證候，而在客觀證據和精細化、量化上有所欠缺，這就影響了中醫藥個性化治療優勢的進一步弘揚，也在一定程度上制約了中醫精準醫學水平的提升。

要推動中醫“精準醫學”的發展，宏觀方面要做好如下3件事：①挖掘和弘揚自身固有的精準醫學特色和優勢；②探索在當代條件下傳承和創新發展中醫藥精準醫學和個性化治療的思路、技術和方法；③豐富中醫藥精準治療的實踐模式。具體來說，要以“精準診斷”、“精準治療”兩大問題為切入點，堅持突出中醫藥個性化、動態化、整體性診療理念。

在“精準診斷”方面，要探索具有中醫特點的高度個性化的疾病分型、疾病分期技術途徑，發展疾病的證候分型（西醫是分子分型）和證候分期（西醫是分子分期）的方法和技術；要探索和建立具備中醫特色和優勢的生物標志物，使得傳統中醫依靠主觀經驗判斷的整體宏觀辯證轉變為宏觀與微觀相結合的辯證方式，實現中醫辯證的客觀化、精細化和適度量化。

表3 東西方醫學的比較

在“精準治療”方面，要堅持因人而異、因病程而異的同病異治和異病同治原則，注重探索和研究病-證結合的理論基礎和實踐模式；要注重探索和完善包含體質類型、氣候環境、生活方式的個性化綜合治療方案；要注重探索中藥（尤其復方）的精準研究與精準應用。

2.2 中醫證候療效的生物標志物研究——中醫“精準診斷”的探索

西方現代醫學對臨床療效的判斷，往往采用單一的主要療效指標，這種模式具有指標靈敏、測量客觀、易于定量的特點，易于得到國際公認。例如，糖尿病的診斷和治療常以糖化血紅蛋白為重要指標，生物學依據比較明確。

中醫以辨證為治療的出發點，以證候的變化和改善作為療效評價的依據。中藥通常以多組分作用于多靶點的方式發揮作用，表現為整體狀態的綜合改變。中醫證候療效評價的依據多為非特異性的主觀癥狀群，生物學基礎不清楚，也不夠靈敏，結果往往難獲公認，也難以指導精準用藥。這種狀況使得研究和應用中醫證候療效的生物標志物、實現中醫藥證候療效評價的客觀化，成為緊迫問題。人體尿液（代謝物組）、血液（神經-內分泌-免疫 NEI網絡）涉及大量內源性物質的變化，可能比較充分地反映患者的整體狀態，反映機體綜合健康或疾病狀態，在一些復雜疾病中有望作為證候療效的指標或生物標志物。兒童性早熟的尿代謝組學研究和代謝綜合征的血液NEI網絡研究是在這方面進行探索的兩個有意義的例子。

隨著現代生活方式的變化，兒童性早熟發生率顯著上升，引起社會和醫學界關注。但其診斷和療效指標的測定，還存在很多問題。張永煜教授團隊通過定量和半定量方法，檢測163人的尿液800多種內源性物質，發現70多個差異成分與疾病狀態呈現高度相關，主要表現為：疾病時，這些代謝組學綜合指標偏離于正常健康狀態；藥物干預后，趨向于健康狀態。其中，5個關鍵性成分變化更為明顯，有望作為療效指標的生物標志物[2]。

鄭青山教授在代謝綜合征患者血液NEI網絡研究中，發現17個血液神經-內分泌-免疫（NEI）指標可反映代謝綜合征的疾病狀態。患者的該項NEI綜合指標明顯偏離健康者的水平，經有效的藥物干預后該綜合指標回歸健康水平。其中，1個關鍵性指標變化更為明顯，有望作為療效指標的生物標志物[3]。

這兩個例子和其它一些研究初步表明，利用尿液、血液的組學研究尋找中醫整體證候判別和療效評價的生物標志物是具備可行性的。與此同時，國際上也出現了一些有意義的研究工作，給我們以有益的啟發。例如，以色列魏茲曼研究所的Zeevi等試圖通過血糖應答的預測來實現個性化的營養，對糖尿病前期人群給予不同飲食，觀察這些人群的人口學指標、腸微生物基因組指標、血液生化指標，在這些指標的基礎上建立數學模型，成功地精準預測了受試人群的餐后血糖水平，相關數學模型還制作成APP預測軟件提供公眾使用[4]。該項研究成果發表在Cell雜志上，可以看成是個性化醫療應答預測的一個成功范例。可以設想，如果將此方法引入中藥臨床研究，把該項研究中的飲食改成中藥，理論上就有可能實現中醫藥療效的預測和精確定量，提升中藥精準用藥水平，當然其難度和復雜性要高得多。

近年來，中醫藥領域的科技工作者在中醫證候療效的生物標志物研究和應用方面開展了許多研究，取得了令人鼓舞的初步成果和進展，展現出進一步提升中醫“精準診斷”和“精準治療”水平的可喜前景。

2.2.1 腎本質和腎陽虛證研究

20世紀50年代，沈自尹院士率先對中醫稱為“命門之火”的腎陽進行研究，發現腎陽虛癥病人其尿17-羥皮質類固醇值明顯低下，經補腎中藥治療可以恢復正常。這項研究結果得到國內及日本多個研究單位的重復與認可，首次用現代科學方法在國際上揭示腎陽虛證的特定物質基礎—尿17-羥皮質類固醇，證實它可能作為中醫腎陽虛證候的一個生物標志物。

2.2.2 中醫同病異證的代謝組學研究

中醫在長期臨床實踐中形成了同病異證、同病異治的個性化診療理論和治療模式。現代醫學診斷為同一疾病的病人，中醫往往會區分為不同證型，采用不同的治療方式。例如，西醫診斷為慢性心衰的病人，中醫可根據臨床辨證將其進一步區分為腎陽虛和非腎陽虛兩種證型；膝骨關節炎病人，中醫也可通過辨證將其區分為肝腎不足、筋脈瘀滯和脾腎兩虛、濕注骨節的不同證型。

賈偉教授和上海中醫藥大學及上海曙光醫院合作，對不同證型的慢性心衰、膝骨關節炎病人和正常對照組人群進行了尿液代謝組學研究，通過對不同證型患者和正常人尿液代謝組差異成分的分析，找到了與疾病和證型高度相關的代謝組指標。以這些指標建立綜合的數學模型，可以相當準確地區分正常人和患者，也可以把腎陽虛和非腎陽虛兩種證型的慢性心衰患者[5]、筋脈瘀滯和濕注骨節等不同證型的膝骨關節炎患者[6]，清晰地區分開來（圖4）。這一研究表明，通過尿液代謝組學研究，有可能找到一組指標成分作為中醫辨證的客觀指標，實現宏觀辨證與微觀辨證的結合，從而提升中醫精準診斷和精準治療的水平（圖5、圖6）。

2.2.3 慢性乙型肝炎證候分型的標志物研究

圖4 慢性心衰腎陽虛型和非腎陽虛型尿液樣本檢測GC-MS PCA圖

在中國，慢性乙型肝炎是一種重大疾病。中醫藥在治療慢性肝病中具有特色和優勢，根據患者在臨床的不同情況進行證候分型，制定個性化的治療方案，收到提高療效的效果。胡義揚教授帶領團隊，在國家重大科技專項的支持下，采用系統生物學等現代科學技術，開展了慢乙肝患者的轉錄組、基因組（血液樣品）和代謝組（尿液樣品）等組學研究，目的是尋找慢性乙型肝炎證候分型和療效評價的標志指標（圖7、圖8）。

通過采用上述多種組學的技術，對慢性乙型肝炎的肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛典型證候患者及隱證型和健康者的樣品進行研究和分析，發現各組的不同特征信息，找到可用作證候診斷和評價的標志性物質和差異表達譜。在此基礎上建立了多種可基本準確判別和預測慢乙肝中醫證候的數學模型。

上述研究不僅可以實現慢乙肝病人的證候分型，促進了在此基礎上的診斷和治療的個性化和精準化，而且還初步揭示了慢乙肝主要證候分類的生物學物質基礎，初步闡明了慢性乙肝主要證候的部分關聯機制，發現肝膽濕熱證型以糖代謝異常為主要特征，肝腎陰虛證型以氨基酸代謝異常為主，而肝郁脾虛證型則是糖和氨基酸兩者代謝異常兼有，該結果提示慢乙肝證候虛實演變的病理機制＊胡義揚，劉平，趙立平，等. 國家重大科技專項 “病毒性肝炎證候生物學基礎研究平臺的建立” 課題工作報告(未發表)， 2011.。

圖5 膝骨關節炎兩種證型尿液樣本檢測PCA圖

圖6 兩種證型OA患者與正常人O-PLS-DA分析的Scores 圖

圖7 轉錄組研究的主要結果

圖8 尿液代謝組學研究的主要結果

2.3 病-證結合——中醫“精準治療”的探索

中醫“精準治療”的探索，是中醫藥“精準醫學”研究的另一個重要的切入點。中醫藥固有的個性化辨證論治、同病異治、體質類型辨別等臨床實踐在這方面具有突出的優勢，具有廣闊的探索創新空間，病-證結合是其中的一個重要方面。

從學科知識的基本特征來說，“病證結合”是對中西醫學各自優勢的互補和集成，汲取了中醫藥學宏觀整體和西醫藥學微觀局部的各自優勢，有利于疾病的精準分型，是實現個性化精準治療的有效模式。劉平教授和季光教授等對病證結合臨床實踐的模式進行了探索并做了初步歸納[7]，概括為以下5種類型：

2.3.1 以病統證

圍繞臨床疾病，基于中醫思維方法，凝練、提取疾病的中醫基本病機或關鍵病機，針對該病機開展中醫治法方藥的研究。例如，陳可冀院士開展的冠心病血瘀證與活血化瘀法的研究，取得了優異成果。

2.3.2 以證帶病

沈自尹院士等從腎本質研究出發探索哮喘治療新途徑，是以證帶病模式的一個良好范例。在建立統一辯證標準的基礎上，從“同證異病”角度探索腎虛證的功能及代謝變化，發現哮喘患者腎上腺皮質也有類似腎陽虛的隱潛性變化，即具有隱性腎陽虛證，從而建立了用溫補腎陽藥成功預防哮喘季節性發作的新療法。

2.3.3 據病分證

在明確疾病診斷納入標準的基礎上，進行疾病的中醫證候分型和證候分期研究。例如，對慢性胃炎病人進行證候研究，發現肝胃不和證以消化功能失調為主，多發于慢性胃炎早中期；脾胃虛證以消化道吸收功能低下為主，多見于慢性胃炎中后期。

2.3.4 以病論證

在疾病臨床治療的過程中，從病人狀況的變化中不斷探索和深化對病人中醫證候和病機的認識，指導治療策略和組方用藥。例如，中醫對肝硬化病機的認識始于“肝絡阻塞、血瘀氣滯”，因此以活血化瘀為主進行辨證論治，在臨床中發現用桃仁提取物治療肝纖維化具有一定“針對性”，取得一定療效，但臨床患者常見的與機體的正氣虛損有關的“疲乏”等主要臨床表現并未獲得顯著改善。由此在活血化瘀基礎上再加以扶正補虛，在組方中加入蟲草菌絲益精補虛，豐富和深化了對慢乙肝纖維化病機的認識，也提高了療效。

2.3.5 病證互補

病癥互補用于指導腫瘤治療，已形成比較成熟的模式和明確的共識。初次就診，由于邪盛首要任務是應用中西醫各種方法包括手術、放射線、化學藥物盡可能地打擊和消滅腫瘤，但要注意保護機體的正氣。腫瘤負荷大減之后，治療重點轉為最大限度地促進骨髓和免疫功能的恢復，即重建正氣的階段。經過一階段重建正氣，必要時可再轉入以打擊腫瘤為主的鞏固治療，盡可能掃除殘存的腫瘤細胞，再轉入長期的扶正治療。這樣的結合辨證在不同階段采取不同策略的治療模式已用于很多常見的腫瘤如胃癌、肺癌、淋巴瘤、子宮頸癌、乳腺癌的治療，不但能改善病人的免疫功能和一般狀況，而且在一定程度上提高治愈率。

中醫藥面向“精準醫學”目標的創新研究還處在初始階段。如何理解中醫藥“精準醫學”的科學內涵，如何推動中醫藥“精準醫學”研究的繼承、創新和發展，我們的認識還非常粗淺，甚至可能有許多不當和錯誤之處，需要不斷學習、思考和研討。當前，中醫藥正面臨著創新發展的良好政策環境，也面臨著科技進步帶來的良好機遇。只要我們在堅持弘揚中醫藥傳統優勢和特色的前提下，與時俱進，不斷創新發展，就一定能夠在“精準醫學”研究方面不斷前進，推動中醫藥事業走向新的輝煌。

致謝：本文作為綜述性、觀點研討性文章，學習、參考和部分采用了詹啟敏、鄭青山、劉平、季光、胡義揚、賈偉教授等的有關材料和研究工作，謹此表示衷心感謝！

1 Chin L, Andersen J N, Futreal P A. Cancer genomics: from discovery science to personalized medicine.Nat Med, 2011, 17(3)：297-303.

2 Qi Y, Li P, Zhang Y,et al. Urinary metabolite markers of precocious puberty.Mol Cell Proteomics, 2012, 11(1)：M111.

3 Li L, Huang X, Jia Z,et al. Evaluation of the impacts of homocysteine and hypoxia on vascular endothelial function based on the profiling of neuro-endocrine-immunity network in rats.Pharmacol Res, 2009, 60(4)：277-283.

4 Zeevi D, Korem T, Zmora N,et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses,Cell, 2015, 163(5)：1079-1094.

5 鄭海生,蔣健,賈偉,等. 慢性心力衰竭腎陽虛證患者代謝組學研究. 中華中醫藥雜志,2010,25(2)：198-201.

6 楊松濱,李昕,蘇明明,等. 膝骨關節炎患者尿液代謝譜與中醫證候的相關性研究. 上海中醫藥大學學報,2009,23(1)：33-37.

7 劉平,季光,陳凱先. 病證結合與中西醫結合醫學學科知識理論體系的構建. 中國中西醫結合雜志, 2010,30(6)：565-570.

Precision Medicine and Innovative Development of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Chen Kaixian1,2
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2.Shanghai Institute of Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Precision medicine was recognized as a research focus nowadays as it shows the promise of overcoming the challenge of health and medicine that we are currently facing. Combining novel techniques in genetics，molecular imaging and bioinformatics with clinical and personal information， precision medicine can make sound health risk prediction and accurate classification， diagnosis and therapy to establish personalized disease prevention and treatment programs and to achieve accurate assessment of individual therapy and prognosis. This paper briefly summarized the background information， scientific content， current development and potential effect of precision medicine on modern medical science. The essence of traditional Chinese medicine (TCM)， which is body-oriented entirety diagnosis and treatment based on syndrome differentiation， highly matched the core notion of precision medicine， emphasizing different treatments for different people with the same disease at different stages. Therefore， further investigation of TCM with the idea of precision medicine will definitely promote its innovative development. Thus， it is important that we profoundly mine and enlarge the recognized vantages of TCM， explore new strategies， technologies and methodologies to inherit and promote precision medicine and personalized therapy in TCM； and enrich the ways of the approaches of TCM precision therapy. Taking “precision diagnosis” and “precision therapy” as our focuses， we will afford to promote TCM by emphasizing its philosophy of personalized， dynamic and entirety diagnoses and treatment.

Precision medicine， traditional Chinese medicine， innovative development

10.11842/wst.2017.01.002

R2-03

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2017-01-11

修回日期：2017-01-11

＊ 通訊作者：陳凱先，本刊主編，院士，教授，主要研究方向：創新藥物研究。