洛伐他汀原料藥的制備工藝及質(zhì)量研究

紀(jì)雯婧

摘 要：目的：將洛伐他汀原料藥制作工藝上的方法進(jìn)行相應(yīng)的研究，并在研究的過(guò)程中將藥品的各個(gè)元素上的比例進(jìn)行質(zhì)量上的分析。方法：藥品制制備的過(guò)程中使用超臨界二氧化碳的方法，將流體進(jìn)行萃取上的處理，此時(shí)為了讓制備上的工藝可以得到優(yōu)化，應(yīng)使用超聲洗滌機(jī)械對(duì)藥品上的提純環(huán)節(jié)進(jìn)行相應(yīng)的處理，此時(shí)藥品的初度可以達(dá)到98%以上。結(jié)論：此種研究制備工藝在藥品的制備的過(guò)程中具有良好的使用效果，可以在實(shí)際的生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行大規(guī)模的普及。

關(guān)鍵詞：超臨界；CO2流體；超聲洗滌；HPLC

洛伐他丁藥品在目前臨床上的應(yīng)用，被醫(yī)學(xué)上的研究學(xué)者歸類為降脂類藥物。這種藥品在實(shí)際的應(yīng)用的過(guò)程中，可以對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥進(jìn)行良好的控制。這種藥品在種類上的分類可以被歸為甲基羥二戊酰輔酶，是由一種真菌在分解過(guò)程中釋放出來(lái)的物質(zhì)。在藥物元素提取的過(guò)程中洛伐他汀一般情況下會(huì)使用有機(jī)溶媒萃取法，這種方法的使用不僅可以讓洛伐他汀的初度得到更好的保障，提取過(guò)程中涉及的施工步驟也相對(duì)簡(jiǎn)單實(shí)用，適合藥品成批量的生產(chǎn)。

1 儀器與材料

高效液相色譜儀（Waters1525二元泵，Waters2487紫外檢測(cè)器）；Breeze液相色譜工作站。菌渣（北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司提供）；洛伐他汀（上海信然生物技術(shù)有限公司，HPLC歸一化法測(cè)定含量為99.8%）；CO2（食品級(jí)，99.5%，重慶朝陽(yáng)氣體廠）；其他試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

洛伐他汀的超臨界CO2萃取：稱取干燥的菌渣，置超臨界萃取釜中，按程序升溫加壓，進(jìn)行動(dòng)態(tài)萃取，CO2流量為4.6L·h-1，解析壓力為7MPa，萃取溫度55℃，萃取壓力25MPa，夾帶劑用量為2mL·g-1菌渣，萃取100min，從解析釜收集產(chǎn)品，減壓回收乙醇，得到黃色固體提取物，即洛伐他汀粗品。

萃取工藝優(yōu)化：用無(wú)水乙醇為夾帶劑，以洛伐他汀萃取率（以提取后菌渣中洛伐他汀含量計(jì)算）為考核指標(biāo)，考慮萃取壓力（A）、萃取溫度（B）、夾帶劑用量（C）、萃取時(shí)間（D）等因素，采用L9（34）正交試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化，其因素水平表見表1。稱取9份100.0g干燥菌渣，按表1方法，置超臨界萃取釜中，進(jìn)行萃取。萃取結(jié)束后收集菌渣，稱重并測(cè)定萃

2.1 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

2.2 洛伐他汀的分離純化

超臨界CO2萃取得到的洛伐他汀粗品，分別用無(wú)水乙醇、95%、85%、75%和55%乙醇進(jìn)行超聲洗滌3次，每次用量為1mL·g-1粗品，萃取時(shí)間分別為15min、10min、10min濾得的固體部分，即洛伐他汀純品，其純度檢測(cè)結(jié)果見表3。

2.3 鑒別

（1）性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、無(wú)味，略有引濕性。（2）溶解度：本品在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯、乙腈中略溶，在水中不溶。（3）比旋度：取本品，精密稱定，加乙腈溶解制成5mg·mL-1的溶液，放入25℃恒溫水浴鍋中，放置30min，用自動(dòng)旋光儀測(cè)定，比旋度為+324°～+338°。（4）紫外吸收光譜：取本品，加乙腈制成10μg·mL-1的溶液，紫外分光度計(jì)進(jìn)行掃描，在230nm、238nm與246nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。

2.4 含量測(cè)定

（1）色譜條件：選定色譜條件：色譜柱為ShimadzuC18（150mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相為乙腈-0.2%H3PO4溶液（60∶40）；流速為1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)238nm；柱溫為室溫。（2）對(duì)照品溶液的制備：精密稱取洛伐他汀對(duì)照品一定量，用甲醇溶解制成0.124mg·mL-1的溶液，0.45μm濾膜過(guò)濾，即得對(duì)照品溶液。（3）供試品溶液的制備：精密稱取洛伐他汀一定量，用甲醇制成0.213mg·mL-1的溶液，0.45μm濾膜過(guò)濾，即得對(duì)照品溶液。（4）線性關(guān)系考察：分別精密量取對(duì)照品溶液2、4、6、8、10μL進(jìn)樣，以色譜峰面積對(duì)含量進(jìn)行回歸，洛伐他汀的線性方程為y=0.800×106x+2.6576×105（r=0.9997），線性范圍為0.248～1.24μg。（5）精密度試驗(yàn)：取10μL對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)得洛伐他汀峰面積的RSD為0.98%，表明儀器進(jìn)樣精密度良好。（6）穩(wěn)定性試驗(yàn)：取供試品溶液，分別在制備后0、2、4、8、16h進(jìn)樣10μL，洛伐他汀峰面積的RSD=1.54%，表明供試品溶液在16h內(nèi)穩(wěn)定。

3 討論

使用超臨界CO2萃取方法對(duì)藥品進(jìn)行萃取上的處理，可以收獲較好的效果，這種制取工藝具有較好的操作性，在數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)收集的過(guò)程中也可以更加直觀的將R值上的數(shù)據(jù)顯示進(jìn)行相應(yīng)的分析。為了不影響提取物中含有主藥的含量，實(shí)驗(yàn)在步驟上的安排應(yīng)該遵循這樣的步驟順序，取壓力>萃取溫度>萃取時(shí)間>夾帶劑用量，這樣的順序安排可以讓實(shí)驗(yàn)的結(jié)果得到準(zhǔn)確性上的保障。

實(shí)驗(yàn)上的結(jié)果分析可以將A因素對(duì)于藥品效用上的揮發(fā)上產(chǎn)生一定的影響，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了，B、C、D因素對(duì)于藥品上的使用效果的影響不是十分的顯著。通過(guò)數(shù)據(jù)上的整合，可以得到超臨界CO2萃取洛伐他汀制備工藝在藥品提純的過(guò)程中，最為適宜的制備條件是A2B3C2D2，并在此過(guò)程中將萃取上的溫度控制在55℃，夾帶劑的使用量上設(shè)置為2mL·g-1，萃取時(shí)間上的時(shí)間段，選取在100min左右，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果最具參考性。

洛伐他汀藥品在提純萃取的過(guò)程中相要實(shí)驗(yàn)的效果可以達(dá)到預(yù)想上的水平，此時(shí)實(shí)驗(yàn)上的研究人員應(yīng)使用超聲洗滌純化上的方法開展工作上的內(nèi)容。在實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中使用無(wú)水乙醇作為洗滌上的原料，得到的效果最佳，95%含量的乙醇在實(shí)驗(yàn)的效果也可以，但是與無(wú)水乙醇相比較的話，還是比較差的，如果將95%含量的乙醇置換為55%乙醇，得到的效果是其中最差的一種。通過(guò)實(shí)驗(yàn)上的數(shù)據(jù)可以看出無(wú)水乙醇的在洗滌上的效果是最好的，但是在藥品實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中不能僅僅將實(shí)驗(yàn)的效果最為方法采用上的唯一參考標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橛绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果的因素有很多，為了讓藥品生產(chǎn)的影響因素可以得到綜合性的考慮，對(duì)于洗滌劑上的選擇還應(yīng)將生產(chǎn)上的成本考慮進(jìn)去，無(wú)水乙醇的價(jià)格要比95%乙醇高出好幾倍，并在實(shí)際的生產(chǎn)的過(guò)程中很難進(jìn)行回收上的處理，使用過(guò)的乙醇通過(guò)減壓上的方法可以會(huì)將回收的乙醇在濃度上達(dá)到95%，所以為了讓生產(chǎn)過(guò)程中的成本可以得到有效的控制，應(yīng)選用95%的乙醇作為實(shí)際生產(chǎn)中的洗滌原料，這樣的處理才能既環(huán)保也讓企業(yè)的預(yù)算得到合理的處置，所以選用95%乙醇作為洗滌劑是最具實(shí)際意義的。

通過(guò)以上制備方法上的說(shuō)明與討論可以發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀在藥品制作與含量測(cè)定上的具有很好的效果，所以這種方法在實(shí)際的生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)收獲良好的使用效果，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中靈敏度也符合研究人員設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)完成后，可以發(fā)現(xiàn)得到的數(shù)據(jù)也具有較好的參考性，具備準(zhǔn)確可靠的實(shí)際效用，這種方法可以被大規(guī)模的推廣與使用。

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