4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺的合成研究

李亞林,蘇永青，張志霞

(1.石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 052165；2.河北師范大學附屬民族學院，河北 石家莊 050024)

4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺的合成研究

李亞林1,蘇永青1，張志霞2

(1.石藥集團歐意藥業有限公司，河北 石家莊 052165；2.河北師范大學附屬民族學院，河北 石家莊 050024)

綜述了4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺的合成路線，研究了4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺的制備工藝，探討了反應配比、反應溫度、精制條件以及滴加方式對反應效果的影響。結果表明，以濃硫酸為反應體系，加入N-甲基鄰苯二甲酰亞胺，滴加濃硝酸，反應結束后投入到冰水中，用乙酸乙酯精制，產品純度通過HPLC檢測達到99.9%。

4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺；N-甲基鄰苯二甲酰亞胺；精制；HPLC

0 引言

4-硝基-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺(4-nitro-N-methylphthalimide，簡稱4-NPI；分子式：C9H6N2O4，相對分子量：206.16；熔點：181～182℃)廣泛用來制備聚酰亞胺，其具有良好的抗高溫性能，特別是首先用它與二烷基雙酚A的金屬鹽即2，2-雙(4-羥基苯)丙烷反應生成化合物Ⅰ，如圖1所示[1]。

接下來化合物Ⅰ在NaOH水溶液中水解，之后酸化生成四羧酸化合物Ⅱ，如圖2所示。

Ⅱ在合適的溶劑如冰醋酸和醋酐體系中脫水成酐，這種二酐能與有機的二元胺，如4，4′-二氨基二苯甲烷、鄰苯二胺等，制備聚酰亞胺，這種聚酰亞胺具有良好的抗高溫特性。近年來有關聚酰亞胺的研究和應用顯得十分活躍，取得了許多可喜的成果，且在國民經濟和國防事業中發揮了一定的作用，4-NPI應用于合成聚酰亞胺，將有潛在的應用前景，因此，該化合物的合成方法研究顯得日益重要。

4-NPI的合成方法主要有兩種：一種是采用4-硝基苯酐與一甲胺反應的方法[2-4]，缺點是4-硝基苯酐是非常見工業品，且制備過程比較復雜，副產物多，難以達到提純的目的，同時4-硝基苯酐與一甲胺反應時，4-硝基苯酐的轉化率低，造成4-NPI收率低，因此該方法不適于工業化生產。

另外一種方法是N-甲基鄰苯二甲酰亞胺(簡稱NMP)和混酸發生硝化反應的方法[5,6]。該方法工藝成熟，操作簡便，原料廉價易得，收率高，廢酸可通過濃縮繼續反復套用，適合工業化生產。其反應式如圖3所示。

因此本文在對以往合成方法進行研究的基礎上，實驗研究了反應時間、反應溫度、加料方式、原料配比等因素的影響，同時反應中間過程采用高效液相色譜進行監控，為實驗的改進提供了合理的依據，得到了較合適的工藝條件。

1 實驗部分

1.1 實驗原料及物性

1.2 實驗及分析儀器

2000mL、5000mL磨口四口瓶(配有攪拌和套管)，直形冷凝管，球形冷凝管，溫度計，燒杯，量筒，布氏漏斗，抽濾瓶。

表1 實驗原料及相關試劑的物性參數

表2 實驗儀器

表3 分析儀器

1.3 HPLC中控方法的確定

通過NMP和4-NPI的UV譜圖確定HPLC的檢測波長為254nm，在該波長下，濃硫酸和發煙硝酸為無機物，沒有紫外吸收，經過反復多次實驗，確定HPLC中控條件為：流速1mL/min，柱溫40℃，流動相：50%乙腈。流動相的配制方法：取500mL二次蒸餾水，加入0.5g磷酸二氫鉀，0.5g四丁基硫酸氫銨(離子對試劑)，超聲溶解后，加入500mL色譜甲醇，加入磷酸調pH=4，抽濾后備用。

1.4 工藝改進及討論

在4-NPI的合成實驗中，主要從原料配比、反應溫度、加料方式及精制條件的選擇等幾方面來進行研究，力求得到該反應過程的最佳工藝條件。在初定合成路線的基礎上，每次實驗均只改變一個條件，中間反應過程均采用了HPLC中控，為工藝的改進提供了合理的依據。

4-NPI初定合成步驟如下：

在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗和溫度計的2000mL四口燒瓶中，投入發煙硝酸，在冰水浴條件下，控制滴加速度，維持溫度在15～20℃，攪拌下緩慢滴加濃硫酸配成混酸，將N-甲基鄰苯二甲酰亞胺分批加入到混酸中，控制溫度20～25℃，加入完畢后，升溫到40℃保溫2小時。降溫后將反應液投入到冰水中，過濾，固體烘干。得到產品126.3g，收率：80.9%，HPLC含量(歸一化)：97.1%，熔點：180.1～182.3℃。

1.4.1 加料方式對反應的影響

表4 不同加料順序對反應收率和產品純度的影響

在原料投料量相同、采用相同的保溫溫度和保溫時間的基礎上，我們考察了加料方式的改變對收率和產品純度的影響。

從表4可見投料方式的改變對反應收率影響不大，基本都在80%左右，但是產品純度有明顯的變化。將NMP加入到混酸中得到產品純度比硝酸滴入NMP和濃硫酸中的低。通過HPLC中控，在硝化過程中有二硝基化合物生成，將NMP分批投入到混酸中，由于混酸中有大量的硝基正離子，而NMP分批加入時是欠量的，使得過量的硝基正離子繼續進攻NMP生成副產物。濃硫酸對大部分有機物有非常好的溶解度，因此我們選擇將NMP溶于濃硫酸中，在冰水浴條件下緩慢滴加發煙硝酸，使得硝基正離子欠量，降低副產物的生成。

1.4.2 滴加時間對反應的影響

在上述條件不變的基礎上，只改變硝酸的滴加時間。通過HPLC中控發現，滴加時間過短，放熱明顯，不易控溫，同時副產物明顯增加；滴加時間過長，發煙硝酸揮發較快，造成硝酸的減少，不利于反應的進行。通過實驗發現把滴加時間控制在1小時為宜。

1.4.3 發煙硝酸用量的改變對反應的影響

在固定濃硫酸的用量和滴加時間、采用相同的保溫溫度和保溫時間及后處理過程的基礎上，我們研究了NMP與發煙硝酸的摩爾配比對反應的影響。

表5 原料配比對反應的影響

從表5可見，固定其他條件不變的條件下，只改變發煙硝酸與NMP的摩爾配比，由于發煙硝酸在滴加過程中易揮發，因此要稍過量。適量的硝酸用量收率明顯低于過量的硝酸，而隨著硝酸量的增大，硝化收率沒有明顯的變化。在反應結束時要將反應液傾入冰水中析出產品，從廢酸的處理和回收的角度來考慮，我們選擇二者摩爾配比為1.1∶1為宜，減少硝酸的用量，有利于節約成本，同時有利于廢酸的回收再利用。由于在反應中濃硫酸作為良好的溶劑，我們在以下的實驗改進中每次加入一定量的濃硫酸。

1.4.4 反應時間的選擇對反應的影響

我們選擇n(發煙硝酸)：n(NMP)為1.1∶1，濃硫酸的用量為200mL，滴加時間為1小時，保溫溫度為40℃，改變保溫時間，考察不同的保溫時間對反應的影響。通過HPLC中控，發現在此條件下，滴加完畢后還有少量的NMP沒有反應完全，每半個小時取樣分析，保溫2小時NMP反應完全。因此我們選擇保溫時間為2小時。

1.4.5 精制條件的選擇對反應的影響

在硝化過程中，有少量的二硝基化合物產生，造成產品純度不高，因此我們研究了精制條件對反應的影響，選擇了不同溶劑對產品進行精制。

表6 精制條件的選擇

注：★溶解度實驗在溶劑回流條件下進行的。

從表6可見，丙酮和乙酸乙酯對4-NPI有良好的溶解度，能除掉副產物二硝基化合物，產品純度高，為后續反應提供高品質的原料，并且收率較高。但丙酮沸點低、燃點低，在工業應用中安全性差，因此我們選擇了比較溫和的精制溶劑乙酸乙酯，其具有良好的精制效果，能達到工業化的目的。

2 實驗中控部分譜圖及分析

2.1 實驗室確定的工藝過程及流程圖

在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗和溫度計的2000mL四口燒瓶中，投入200mL濃硫酸，在攪拌下將N-甲基鄰苯二甲酰亞胺(1mol，161g)加入到濃硫酸中溶解，在冰水浴條件下，控制滴加速度，維持溫度在15～20℃，攪拌下緩慢滴加43mL發煙硝酸，滴加時間為1小時，滴加完畢后，升溫到40℃保溫2小時。降溫，將反應液投入到冰水中，過濾，水洗至中性，烘干。粗品用乙酸乙酯進行精制，抽濾，烘干。得到產品140.8g，理論量：156.1g，收率：90.2%，HPLC含量(歸一化)：99.9%，熔點：181.2～182.0℃。

合成4-NPI的工藝流程圖如圖4所示。

2.2 實驗中控的部分譜圖

HPLC譜圖：

在原料NMP的HPLC譜圖中，NMP的保留時間為8.51min，液相歸一含量為99.44%，含有一些響應很低的雜質。

在滴加完畢后的液相圖中，新生成的保留時間為8.82min的物質峰經標準品對照是產物峰，此時保留時間為8.32min的NMP剩余0.85%，保留時間為17.15min是反應的副產物二硝基化合物。

在40℃保溫2小時液相圖中，保留時間為8.95min的產物峰的液相歸一含量為95.5%，此時原料NMP反應完全。

精制后的產品4-NPI液相歸一含量為99.9%，產品純度高，為后續反應提供了高品質的原料。

2.3 產品分析

(1)紅外光譜

對所得到的4-NPI進行紅外光譜結構表征。經紅外光譜分析，然后和標準譜圖對照，二者一致。1710cm-1為羰基(C=O)的伸縮振動；1530cm-1為硝基(-NO2)的不對稱伸縮振動；1260cm-1為硝基(-NO2)的對稱伸縮振動；1385cm-1為甲基(-CH3)的對稱C-H彎曲振動；721、827、875、595cm-1為苯環上1，2，4-三取代的面外彎曲振動；1442cm-1為苯環上骨架振動。

(2)1H NMR對產品的結構表征

對所得到的4-NPI進行1H NMR(DMSO，400Hz)的結構表征，如圖10，其主要特征化學位移分析結果見表7。

表7 4-NPI的1H NMR的主要特征化學位移

序號化學位移/ppm歸屬18.43,8.57,8.59,3H,Ar-m,o-H23.083H,-CH3的H

3 總結

本文以NMP為原料，經混酸硝化后合成了中間體4-NPI，得到了如下結論：

(1)經過實驗的改進，提高了產品的收率和純度，降低了生產成本，使該反應收率由原來的80.9%提高到90.2%，該中間體的HPLC純度由原來的97.9%提高到99.9%。

(2)以NMP為原料，經混酸硝化后得到4-NPI，將NMP溶解在濃硫酸中，緩慢滴加發煙硝酸，減少副產物二硝基化合物的生成，同時減少硝酸的用量，廢酸能夠通過濃縮重復利用，用乙酸乙酯對4-NPI進行精制，產品純度高，為后續反應提供高品質的原料。

(3)合成4-NPI采用比較成熟的混酸硝化工藝。經實驗獲得了較合適的工藝條件：將NMP投入到濃硫酸中溶解，控制滴加速度，在冰水浴冷卻下維持溫度在15～20℃，在攪拌狀態下，1小時內滴加完畢發煙硝酸。滴加完畢后，升溫至40℃保溫2小時，降溫，將反應液投入到冰水中，過濾，水洗至中性，烘干。粗品用12倍的乙酸乙酯進行精制，抽濾，烘干。得到產品的收率為90.2%，HPLC含量(歸一化)：99.9%。

(4)經熔點和IR、1H NMR結構表征，確認產品結構正確。

[1] Newell C.Cook,Gary C.Davis.Process for making N-Methyl Nitrophthalimides:US,3933852[P].1976-01-20.

[2] Newell C. Cook, Gary C.Davis. Process for making 4-Nitro-N-Methylphthalimide:US, 4005102[P].1977-01-25.

[3] 鄭凱,姚成.4-硝基-N-甲基-鄰苯二甲酰亞胺合成新工藝[J].石油化工,2004,33(2):145-148.

[4] 鄭凱,姚成.4-硝基-N-甲基-鄰苯二甲酰亞胺的合成新工藝研究[J].江蘇化工,2003,31(6):39-41.

[5] 沈祥瑞,王坤堂.4,4′-二苯醚四甲酸的合成[J].化學與粘合,1991,12(3):140-145.

[6] 閔江,黃劍雄.N-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺的制備方法:中國,104086476[P].2014-10-08.

Synthesis Research of 4-Nitro-N-Methylphthalimide

LIYa-lin1,SUYong-qing1,ZHANGZhi-xia2

(1.CSPCOuyiPharmaceuticalCo.Ltd,Shijiazhuang052165,China；2.MinzuCollegeAffiliatedtoHebeiNormalUniversity,Shijiazhuang050024,China)

The paper reviewed the synthetic process of 4-Nitro-N-Methylphthalimide, and the synthetic method for 4-Nitro-N-Methylphthalimide was studied. The effects of reaction ratio, reaction temperature, purification condition and addition sequence were discussed. The target molecule was obtained, with concentrated sulfuric acid as solvent, adding NMP and concentrated nitric acid, putting into ice water after the reaction finished, and recrystallized with ethyl acetate. The purity of product was as high as 99.9% according to the determination by HPLC.

4-nitro-N-methylphthalimide；N-methylphthalimide；purification; HPLC

2016-11-25

李亞林(1982-)，男，理學碩士，石藥集團歐意藥業有限公司醫藥工程師，研究方向：藥物合成和有機合成。

R914

A

1674-3229(2017)01-0069-05