不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者預后的影響

余 科， 張志新， 韓玉樂， 莫綺嫻， 祁 風

治 療

不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者預后的影響

余 科， 張志新， 韓玉樂， 莫綺嫻， 祁 風

目的 探討不同劑量的阿托伐他汀對腦梗死合并大腦中動脈狹窄(cerebral artery stenosis，MCAS)患者預后的影響。方法 151例急性腦梗死合并MCAS的患者，隨機分為大劑量(阿托伐他汀40 mg/d)組和小劑量(阿托伐他汀10 mg/d)組，同時積極治療基礎疾病。記錄1 y內復發的腦梗死事件、采用改良mRS評分(Modified Rankin Scale，mRS)評定卒中神經功能。結果 151例患者中，大劑量組患者80例，小劑量組患者71例，1 y內再發腦梗死事件大劑量組4例(4/80，5%)，小劑量組12例(12/71，16.9%)，差異有統計學意義(P<0.05)。治療隨訪1 y后，兩組mRS評分及mRS評分差值比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論 大劑量阿托伐他汀治療更能減少腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者卒中復發，促進腦卒中患者神經功能恢復。

急性腦梗死； 阿托伐他汀； 大腦中動脈狹窄； 預后； 療效

阿托伐他汀已被證實具有穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用，能夠減少腦卒中發生和復發的風險，強化降脂獲益更多[1]。有研究表明他汀治療在不同人種間藥動學存在差異，亞洲人對他汀類藥物更敏感[2]，我們觀察不同劑量的阿托伐他汀對腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者預后的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2011年9月～2013年5月在我院神經內科住院或門診就診的急性腦梗死患者。入選標準：發病時間2 w內且經TCD檢查發現大腦中動脈狹窄并簽署知情同意書。排除標準：(1)腦出血、心源性腦栓塞、嚴重肝腎功能損害及惡性腫瘤者；(2)甲亢、貧血、顱內動靜脈畸形等疾病影響TCD檢測結果者；(3)既往有腦梗塞病史，mRS評分≥4分；(4)不遵從用藥方案者以及對他汀類藥物不耐受者。

1.2 TCD評定標準

大腦中動脈狹窄TCD檢查及判定：有5 y TCD檢查經驗的神經內科醫生進行TCD檢查及結果判定，MCA狹窄的TCD判斷標準參照文獻報道[3]：收縮峰速度(Vs)≥160 cm/s，或平均血流速度(Vm)≥120 cm/s；低頻成分增加，可有渦流和血管雜音出現。

1.3 治療方法及隨訪

大小劑量組均給予常規治療，包括抗血小板聚集、降壓和降糖等治療。在此基礎上，大劑量組加用阿托伐他汀片(輝瑞制藥)40 mg口服，1次od-1。小劑量組組加用阿托伐他汀片10 mg口服，1次od-1。兩組療程均為1 y。兩組于治療后1 y進行門診復查，記錄1 y內缺血性腦卒中事件的復發情況，采用改良mRS評分評定其神經功能缺損情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料

共入組的151例患者，其中男性83例，最大年齡80歲，最小48歲，平均(65.17±12.19)歲，大劑量組80例，小劑量組71例。兩組患者在年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、冠心病史、膽固醇酯(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度膽固醇(HDL)、低密度膽固醇(LDL)、空腹血糖(FBS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Cr)，肌酸激酶(CK)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者腦卒中事件復發情況

在1 y隨訪期間，151例患者中有16例患者復發缺血性腦卒中事件，其中小劑量組12例，大劑量組4例，兩組患者腦卒中復發差異具有顯著統計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 兩組患者神經功能評估情況

(1)mRS評分比較：兩組患者分別于入組時及治療1 y后評測mRS評分，mRs評分差值為入院時mRS評分減去1 y后mRS評分，大劑量組隨訪1 y后mRS評分及mRS評分差值均大于小劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

表1 完成隨訪151例患者基線資料的比較

表2 兩組患者腦卒中事件的復發情況比較

χ2=4.438，P=0.035

表3 兩組患者mRS評分差值比較±s，分)

隨訪1 y，小劑量組患者中未見不良反應；大劑量組患者中3例出現轉氨酶一過性升高，經治療均恢復正常，2例出現胃腸道不適，數日后癥狀自行緩解。

3 討 論

阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的競爭性抑制劑，能夠通過選擇性的抑制肝臟內HMG-CoA還原酶的活性，影響膽固醇的合成，進一步的研究發現，他汀類藥物還能夠影響多種脂質合成的過程及多種蛋白質的異戊烯化，這些方面的活性使得他汀類藥物不僅能降脂，還有抗炎抗氧化等其他的重要作用[4]。

本研究對不同劑量的阿托伐他汀治療動脈粥樣硬化性腦梗塞患者進行觀察，結果顯示，在為期1 y的隨訪中，151例患者，16例患者缺血性腦卒中事件復發，1 y復發率10.6%，其中小劑量組16.9%，大劑量組4例5.0%，大劑量組的復發率明顯低于小劑量組，提示對于腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者，較大劑量的他汀藥物治療可明顯減少卒中事件的復發，國外有類似研究也提示較大劑量阿托伐他汀(20 mg/d)即能較好地降低卒中復發率[5]。

對兩組患者服用不同劑量阿托伐他汀1 y后用改良mRS評分進行神經功能評估發現，大劑量他汀組患者神經功能恢復更明顯，提示大劑量阿托伐他汀治療可能促進大腦中動脈狹窄腦梗塞患者神經功能的恢復。動脈粥樣硬化的形成是一個漫長的炎性反應過程[6]，在高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素的作用下，血管內皮最先受到損傷，各種炎性細胞逐漸浸潤，接著血液中的脂質成分不斷沉積，進展形成粥樣硬化斑塊。他汀類藥物抑制減少膽固醇的合成、增強細胞對LDL的攝取和代謝，逐步減少血液中膽固醇和脂蛋白，減輕脂質對血管內皮細胞的損傷，延緩并逆轉動脈粥樣硬化斑塊，逐漸改善腦血管狹窄，而大劑量的效果更加明顯。

目前研究對于他汀類藥物改善神經功能的機制主要集中在以下幾個方面[7，8]。首先是抗炎抗氧化作用，研究認為他汀類藥物與普羅布考相比抗氧化作用更強，這與他汀的一個羥基的抗氧化作用有關，臨床試驗證實阿托伐他汀可顯著降低氧化相關指標，并能夠明顯降低血清和動脈粥樣硬化斑塊中的炎性介質，大劑量他汀的作用更加明顯，這與本研究結果類似。另外他汀類藥物能夠改善內皮細胞功能[9]，從而在整體上改善神經血管單元的功能。他汀類藥物能夠降低血小板活性，增強抗血小板藥物的作用，減少血栓的形成，從而減少卒中事件的復發，本研究發現大劑量的阿托伐他汀1 y的維持治療能更好地改善患者神經功能，獲得更好的生活自理能力。

他汀類藥物的不良反應主要集中在肝功能損害、肌損害及腎功能損害等幾個方面[10]。本研究中有3人出現一過性轉氨酶升高，2人出現胃腸道不適，適當處理后均可恢復正常，無不良事件發生，表明他汀類藥物長期較大劑量應用是安全的。綜上所述，大劑量阿托伐他汀能夠進一步減少腦梗死合并大腦中動脈狹窄患者腦卒中復發的風險，并促進腦卒中患者神經功能的恢復，且臨床應用安全。

[1]張超偉，劉 濱. 大劑量他汀強化降脂治療更多獲益及逆轉斑塊的研究進展[J]. 心血管病學進展，2012，6(33)：758-762.

[2]祁 風，余 科，韋朝霞，等. 短暫性腦缺血發作患者微栓子的監測[J]. 中華急診醫學雜志，2008，17(1)：33-35.

[3]余 科，劉軍賢，祁 風，等. 輕度認知功能障礙與大腦中動脈狹窄關系及阿托伐他汀干預臨床研究[J]. 實用醫學雜志，2014，30(21)：46-48.

[4]張艷叢. 阿托伐他汀的臨床應用及研究進展[J]. 醫學綜述，2012，18(16)：2616-2618.

[5]Cappellari M，Deluca C，Tinazzi M，et al. Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis? A retrospective study[J]. Neurol Sci，2011，308：128-134.

[6]Sillesen H，Amarenco P，Hennerici MG，et al. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis：a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)trial[J]. Stroke，2008，39(12)：3297-3302.

[7]凌 莉，曾進勝. 他汀類藥物對缺血性卒中的腦保護作用[J]. 中國卒中雜志，2007，2(4)：327-331.

[8]Hourihane JM，Rumboldt Z，Waters MF，et al. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J]. The New England Journal of Medicine，2011，365(11)：993-1003.

[9]Wang Y，Zhao X，Liu L，et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intra cranial large artery stenoses and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis(CICAS)Study[J]. Stroke，2014，45(3)：663-669.

[10]Ní Chróinín D，Asplund K，Asberg S，et al. Statin therapy and outcome after ischemic stroke：systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J]. Stroke，2013，44：448-456.

Effects of different doses of atorvastatin on the prognosis of patients with acute cerebral infarction complicated with middle cerebral artery stenosis

YUKe，ZHANGZhixin，HANYule，etal.

(Departmentofneurology，LiwanHospitalAffiliatedGuangzhouMedicalunivesity，Guangzhou510170，China)

Objective We aimed to investigate the effects of different doses of atorvastatin on the prognosis of the patients of ischemic stroke combined with cerebral artery stenosis(MCAS). Methods 151 patients with acute ischemic stroke companied with MCAS were enrolled，and divided into high-dose(atorvastatin 40 mg/d)and low-dose(atorvastatin 10 mg/d)groups randomly. The endpoints during follow-up were recurrent stroke events. The neurological function was evaluated by Modified Rankin Scale(mRS). Results 80 patients were enrolled in high-dose group and 71 cases in low-dose group. During the 1-year follow-up，there were 4 and 12 recurrent stroke events in high-dose and low-dose groups respectively [5%(4/80)vs. 16.9%(12/71)]，the difference was statistically significant(P<0.05). The values of mRS and mRS difference between the two groups were statistically significant in 1-year follow-up(P<0.05). Conclusion High dose atorvastatin therapy has more significant benefits in reducing stroke recurrence in patients with cerebral infarction and middle cerebral artery stenosis，promoting the recovery of neurological function.

Acute cerebral infarction； Atorvastatin； Middle cerebral artery stenosis； Prognosis； Efficacy

2016-11-25；

2017-02-13

廣東省科技廳科技計劃項目(項目編號：2014A020212688，項目名稱：阿托伐他丁鈣對大腦中動脈狹窄患者腦血管儲備能力干預臨床研究)

(廣州醫學院荔灣醫院神經內科，廣東 廣州 510170)

祁 風，E-meil：qifeng2808@126.com

1003-2754(2017)03-0268-03

R743

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