頭痛與睡眠障礙的相關性研究

樸 影， 鄧 方， 孫晴晴， 張亞男， 陳倩倩綜述， 王 贊審校

綜 述

頭痛與睡眠障礙的相關性研究

樸 影， 鄧 方， 孫晴晴， 張亞男， 陳倩倩綜述， 王 贊審校

睡眠障礙是很多軀體疾病、神經精神疾病的表現之一，而頭痛是神經系統疾病最常見癥狀之一。很多頭痛患者受到睡眠的影響，同時頭痛也是睡眠障礙患者最常見的臨床主訴，睡眠障礙也可直接誘發頭痛發作，各種頭痛發作幾乎均與睡眠障礙有關，導致或伴發睡眠障，兩者之間密切相關，在既往的臨床工作中睡眠障礙和頭痛常被分開治療，本文將對頭痛與睡眠的聯系進行闡述，以提高廣大醫務工作者對兩者關系的認識，改善頭痛與睡眠的預后。

1 頭痛與睡眠的解剖機制

1.1 睡眠的解剖機制 現在認為，睡眠是由下丘腦腹外側視前核(VLPO)神經元啟動的。這些神經細胞分泌γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽來促進困倦和睡眠[1]。γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽可抑制結節乳頭體核(TMN)釋放組胺類神經遞質，抑制藍斑核(LC)釋放去甲腎上腺素，抑制背中縫核(DRN)釋放5-羥色胺(5-HT)最終引發睡眠。下丘腦視交叉上核(SCN)是內源性晝夜節律起搏點[2]。視交叉上核(SCN)通過內環境自我調節模式補充，如中心體溫下降、外周體溫升高，皮質類固醇激素釋放和褪黑素的分泌增加最終誘導睡眠。下丘腦外側區(LHA)及其附近區域的神經元分泌一組神經肽，即下丘腦泌素(Hypocretin /Orexin，hcrt)。分泌hcrt的核團向TMN的組胺神經元、LC的去甲腎上腺素能神經元、DRN的5-羥色胺能神經元、中腦多巴胺能神經元及腦橋核的膽堿能神經元發出投射，相應地調控去甲腎上腺素、組胺、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調控中，多巴胺和組胺維持覺醒狀態，去甲腎上腺和5-羥色胺調節進入快速動眼睡眠期的時相[3]。當下丘腦腹外側區受到抑制，hcrt分泌減少，進而調節上述神經遞質分泌誘導睡眠。

1.2 頭痛的解剖機制

1.2.1 血管神經活性肽 與睡眠一樣，腦內也存在疼痛的解剖學結構。腦動脈和硬腦膜竇分布眾多的Aδ 纖維和c纖維等痛覺傳入纖維。這些纖維內含有P 物質(SP)和降鈣素基因相關肽(CGRP)等血管神經活性肽。這些活性物質來源于三叉神經節，主要通過三叉神經的眼支抵達硬腦膜，有時也通過上頜支或下頜支抵達硬腦膜。這些活性物質作用于硬腦膜和皮質表面的血管，引起血管擴張而出現搏動性頭痛[4]。三叉神經痛溫覺纖維沿三叉神經脊束到達三叉神經脊束核，經三叉丘系到達丘腦腹后內側核，最后到達軀體感覺中樞。同時三叉神經傳出纖維將感覺傳到島葉及邊緣葉，島葉及邊緣葉分別與內臟及情感相關。

1.2.2 痛閾下調 三叉神經的痛覺傳入系統不同水平的相互作用使得痛覺控制系統痛閾下調。首先在延髓頭端腹內側區(RVM)存在內源性痛覺調節易化和抑制系統使得痛閾下調[5]。其次DRN釋放5- HT，直接或間接地興奮抑制性中間神經元，間接地抑制初級傳入纖維對投射神經元的興奮過程，減少疼痛傳入活動[6]。最后是腦橋LC釋放去甲腎上腺素能遞質，作用于脊髓背角抑制疼痛傳入。因此，藍斑核及背中縫核在痛覺調節系統中發揮作用。

1.2.3 中腦導水管周圍灰質 中腦導水管周圍灰質(PAG)是內源性痛覺調制系統的主要核團，在痛覺信號傳遞過程中起關鍵作用。PAG 接收傷害感受性神經元的傳入信息并將其投射至丘腦核團，進行上行痛覺處理，同時向延髓腹內側核及三叉神經脊束核投射發揮下行痛覺調節作用。Holland等[7]研究發現應用hcrt刺激PAG部分神經元，可抑制三叉神經核尾端(TNC)的鎮痛活性，從而促進三叉神經疼痛產生。目前研究認為中腦導水管周圍灰質腹外側區(vPAG)是鎮痛區，vPAG參與抑制TNC的活動，有利于疼痛的調節[8]。

1.2.4 下丘腦 下丘腦在頭痛的病理生理過程中起著關鍵作用。Jacquet等[9]研究發現給予大鼠下丘腦后區注射嗎啡后能夠引起深度鎮痛，提示下丘腦后部參與痛覺疼痛調節機制。下丘腦的hcrt神經元與疼痛的下行抑制有關。hcrt神經元與發作性睡病及TNC的痛覺傳入也相關。一項對發作期叢集性頭痛患者的頭部PET-CT掃描結果顯示[10]：下丘腦相關疼痛感受區的腦血流量增加，下丘腦前腹側區(包括視交叉上核)的腦血流也增加，提示下丘腦視交叉上核(SCN)參與中腦導水管周圍灰質和單胺類核的傳入和傳出投射。

如上所述，頭痛與睡眠有共同的解剖學結構，即腦干及間腦，主要位于中腦導水管周圍灰質及下丘腦腹外側區(見圖1)。

圖1 睡眠與頭痛的共同解剖結構

2 睡眠與頭痛的生理變化機制

2.1 腺苷 腺苷是ATP的降解產物，是重要的抑制性信號分子。腺苷有4種受體亞型，分別為A1R、A2AR、A2BR及A3R，其中腺苷A1R和A2AR與睡眠誘導相關。Thakkar等[11]經動物實驗證實，腺苷誘導的促眠作用可能通過基底前腦膽堿能神經元上的 A1R介導。前列腺素D2(PGD2)是體內最強效的生理性睡眠調節物質之一。PGD2在基底前腦增加胞外腺苷水平，腺苷通過A2AR激活VLPO內的神經元，并通過GABA抑制TMN內組胺能神經元從而誘導睡眠[12]。Sawynok的研究指出[13]：腺苷A1R活性降低時發揮止痛作用；腺苷 A2R活性增高時疼痛反應增加；腺苷 A3R激活導致疼痛發生。咖啡因與腺苷的結構相似，因此能競爭性抑制腺苷A1R和 A2AR。可以通過阻斷 A2AR，促進覺醒系統[14]。咖啡因可通過對腺苷受體的作用而減輕疼痛。咖啡因可能直接阻斷腺苷受體，影響疼痛信號或阻斷周圍腺苷受體的感覺傳入。因此，腺苷在睡眠及頭痛的調節中均發揮作用。

2.2 褪黑素 褪黑素(melatonin，MT)由松果體的松果腺細胞分泌。視網膜下丘腦束接受不同強度光信息的傳入沖動，作用于視交叉上核，調節松果體周期性分泌褪黑素。自然光條件下，傍晚開始分泌，午夜達高峰，凌晨逐漸減少。因此褪黑素可以調節睡眠覺醒周期。研究發現，成人偏頭痛發作期褪黑激素水平較非發作期更低而在慢性偏頭痛較發作性偏頭痛患者中褪黑激素的水平更低[15]。叢集性頭痛患者頭痛叢集期，褪黑激素夜間分泌高峰水平降低甚至無晝夜節律，即使緩解期的叢集性頭痛患者，褪黑激素水平也降低[16]。由此可見，褪黑素不僅參與睡眠、晝夜節律的調節，而且在睡眠相關性頭痛發作時發揮作用。

2.3 下丘腦泌素 Hcrt由位于下丘腦外側及其附近神經元分泌，分為Hcrt1和Hcrt2兩種類型，存在2個受體亞型，即OX1R和OX2R。Hcrt1可以分別與OX1R和OX2R結合，而Hcrt2則主要與OX1R結合。Kummanga等[17]通過動物實驗證實OX2R在促進覺醒和抑制REM睡眠中發揮作用。Nishino[18]研究發現大多數發作性睡病患者的腦脊液中Hcrt水平明顯低于正常，表明Hcrt參與睡眠-覺醒的調節。Hcrt不僅調節睡眠-覺醒功能，還參與調節情緒、能量代謝、獎賞和藥物成癮以及疼痛的調節等。研究發現，在痛覺調節的不同水平(包括 PAG、RVM等)[19]均存在Hcrt能纖維直接投射，提示Hcrt參與頭痛的調節。

3 與睡眠障礙相關的頭痛

3.1 偏頭痛 偏頭痛是最常見的一種頭痛，女性較為常見，其特點是一側強烈的跳動性或搏動性頭痛，部分患者可出現雙側頭痛，活動后可加重。偏頭痛常伴有惡心、嘔吐，畏聲、畏光。根據全球疾病負擔報告，偏頭痛是世界上第六大困擾人類的疾病，而在神經系統疾病中占首位。研究發現30%～50%的偏頭痛患者存在睡眠障礙，睡眠中斷可誘發偏頭痛，慢性偏頭痛的患者容易因睡眠不足而出現早晨頭痛。同時發現71%偏頭痛患者存在入睡困難和睡眠維持困難，頭痛多發生在清晨。研究認為晨起偏頭痛與3、4期睡眠和快速動眼睡眠(REM)相延長有關，選擇性剝奪此類偏頭痛患者的深睡眠，可降低頭痛發作頻率和疼痛程度[20]。Lin等[21]對357例偏頭痛患者進行睡眠質量研究發現，睡眠質量與偏頭痛發生頻率相關，與對照組相比，中、高頻率發作的偏頭痛及慢性偏頭痛患者可能睡眠質量較差。偏頭痛發作頻率和不寧腿綜合征(RLS)是睡眠質量的獨立預測因素。

3.2 叢集性頭痛 叢集性頭痛(CH)是一種隸屬于三叉神經自主神經頭痛的原發性頭痛。其特點為單側三叉神經第一支短暫、劇烈和爆炸樣頭痛發作，持續15～180 min，嚴重者可伴有自主神經癥狀，如流淚、流涕、出汗及心律失常等。存在季節特性及精確定時，與睡眠時間相關，一般于入睡后90 min發生。功能性腦成像正電子發射斷層掃描方法發現，CH患者叢集期頭痛側下丘腦后部灰質激活。基于體素的形態測量學(VBM)提示叢集性頭痛患者下丘腦后部結構異常。磁共振波譜分析提示神經功能相關標志物 N-乙酰天冬氨酸(NAA)減少。CH與褪黑素、皮質醇、睪酮等激素存在相關[22]。因此，叢集性頭痛與下丘腦密切相關。

3.3 睡眠性頭痛 睡眠性頭痛(HH)是一種罕見的原發性頭痛，是只在睡眠中出現的反復發作的頭痛，老年女性常見。其特點是輕、中度疼痛，與睡眠相關，持續10～180 min，發生時間基本在每天晚上同一時間，通常在睡眠周期的2～6 h，大約在凌晨01：00～03：00，也叫“鬧鐘性頭痛”。疼痛平均每天發作1次，至少15晚/m，無偏頭痛的相關特征如惡心、嘔吐，也無三叉神經痛的特征如顏面發紅、流涕。HH可能是生物鐘紊亂、5-羥色胺和褪黑素失調導致，或者與REM睡眠障礙相關[23]。但Holle等[24]通過多導睡眠圖監測(polysomnographic，PSG)監測58例HH患者，發現大部分HH是在NREM睡眠期發作，而且主要在2期睡眠。

4 與頭痛相關的睡眠障礙

4.1 失眠障礙 失眠障礙是以頻繁而持續的入睡困難或睡眠維持困難并導致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙。慢性頭痛患者常常有失眠和日漸疲勞癥狀。Uhlig等[25]通過大型的流行病學調查發現原發性頭痛(包括偏頭痛和緊張型頭痛)與失眠癥狀顯著相關，其危險性是正常人群的1.4～1.7倍。一項基于68例女性患者調查發現晨起頭痛與失眠相關[26]。Lovati等[27]發現在有或無先兆的連續性偏頭痛患者中，頭痛程度與睡眠質量明顯相關。

4.2 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指睡眠每小時5次以上呼吸暫停或低通氣，伴隨白天嗜睡的癥狀，是最常見的睡眠障礙之一，在中老年人中患病率約為2%～4%。瑞典的一份研究顯示，在早晨和夜晚發作的偏頭痛患者中，約有30%～70%的患者存在OSAS或嚴重的打鼾[28]。在叢集性頭痛及偏側頭痛的患者，尤其是慢性發作的患者，OSAS患者發病率更高；OSAS患者中，伴有劇烈頭痛發作的夜間覺醒常合并有顱高壓；頭痛和睡眠呼吸暫停之間存在可能的病理生理基礎是低氧血癥和高碳酸血癥[29]。

4.3 發作性睡病 發作性睡病是以日間嗜睡、猝倒發作、睡癱、入睡幻覺及夜間睡眠紊亂為臨床表現的一種罕見的睡眠障礙。發作性睡病的患者經常伴有非典型頭痛發作。有研究報道，發作性睡病患者的緊張性頭痛更明顯。發作性睡病患者中偏頭痛的患病率增加2～4倍。發作性睡病發作前12～13 y，患者就有偏頭痛發作。發作性睡病患者偏頭痛是反應發作性睡病嚴重程度的獨立危險因素，患病率增加與藥物治療無關[30]。發作性睡病和偏頭痛之間的關系可能是由下丘腦后部的hcrt能神經元介導的，下丘腦既參與鎮痛又參與發作性睡病[31]。

4.4 不寧腿綜合征 不寧腿綜合征(RLS)是一種常見的感覺運動障礙性疾病。通常在夜間出現，休息時加重，運動后改善，患者被迫不停腿部活動，伴有腿部不愉快的感覺。在成人及兒童偏頭痛患者中，RLS是一種常見疾病。偏頭痛患者中RLS患病率約為8.7%～39%，性別和先兆狀態沒有明顯的差異，而RLS患者中偏頭痛的患病率為15.1%～62.6%[32]。研究指出偏頭痛和RLS的常見病理生理學原因為多巴胺系統的功能障礙。RLS患者給予多巴胺能藥物，則其癥狀快速得到改善，因此也支持“多巴胺系統障礙”的觀點[33]。支持偏頭痛和RLS與多巴胺能神經元之間聯系的另外一個觀點是具有抗多巴胺能特性的止吐藥能有效地終止偏頭痛發作。

5 結 論

睡眠障礙和頭痛是影響人們健康的常見問題。頭痛和睡眠具有相同神經生理學和解剖學基礎，頭痛的診斷與睡眠障礙密切相關。腦干和間腦是頭痛與睡眠共同的的解剖學基礎，其主要解剖結構是vPAG和丘腦下部。腺苷、褪黑素及Hcrt等的水平變化顯示睡眠與頭痛的發病機制相關。睡眠障礙和頭痛關系復雜，兩者不僅與失眠、OSAS相關，而且與RLS、發作性睡病等睡眠障礙相關。睡眠障礙是頭痛的共患病，是誘發頭痛、預測頭痛、甚至是判斷其預后的重要因素。因此，治療頭痛的同時應治療睡眠障礙，慢性偏頭痛患者應進行睡眠問卷調查。

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2016-11-25；

2017-03-10

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王 贊，E-mail：Wangzanprof@163.com

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