格氏反應在甾體藥物合成中的應用

王煥平

摘 要：本文從格氏試劑的化學特性入手，對格氏在米非司酮17位、11位合成中的應用進行簡單的探究，并以實例對格氏反應在甾體藥物合成中的應用進行簡要闡述。

關鍵詞：格氏試劑；甾體藥物；合成；應用

中圖分類號：O629 文獻標識碼：A

1.格氏試劑的化學特性

格氏試劑是功能最多、最有價值的有機化學試劑之一。格氏試劑種類繁多，且具有極為活潑的化學性質，應用非常廣泛。格氏試劑主要利用其活潑的化學性質來合成各種能增加碳原子數的酮類、醛類、羧酸類、醇類等。格氏試劑常見的化學特性主要可歸納為以下幾點：（1）與α-鹵代烯烴的反應；（2）與活潑氫反應；（3）與金屬鹵化物的反應；（4）與有機環(huán)氧化合物的反應；（5）與羰基化合物的反應；（6）與具有極性的雙鍵或三鍵化合物的加成反應；（7）與酰基化合物的反應。

2.格氏反應在米非司酮17位、11位合成中的應用

（1）17位加成

開四氫呋喃高位槽真空，抽入10L四氫呋喃放入丙炔化反應罐中，投入計量好的金屬鎂，蓋好投料口；開真空將6倍四氫呋喃抽入高位槽計量，然后抽入溴乙烷混合備用；將計量好的縮酮物和四氫呋喃投入縮酮物溶解罐中，室溫攪拌溶解備用。

開丙炔化反應罐攪拌，放入10L～15L左右的溴乙烷四氫呋喃溶液，水浴加熱，控制溫度46℃～60℃，觀察反應液顏色，待反應液顏色由無色變成黑色并混濁，格氏引發(fā)成功；關蒸汽閥門，開夾套冷卻水，控制反應溫度36℃～40℃滴加剩余的溴乙烷四氫呋喃溶液，約需1h～2h滴完，繼續(xù)攪拌反應至鎂片反應完全（1h～1.5h），控制溫度36℃～40℃。

開夾套冷凍鹽水閥門，冷卻溫度至0～5℃，稱丙炔鋼瓶，開丙炔氣閥門，控制流量（開始大一些，以后適當減少流量），通丙炔氣反應4h，控制溫度0～5℃；開夾套蒸汽，升溫至27℃～30℃，繼續(xù)通丙炔氣，通丙炔氣反應5h，控制溫度25℃～30℃。

調溫度至10℃以下，滴加縮酮四氫呋喃溶液，控制溫度4℃～10℃，約1h滴完。

滴加完畢后，于4℃～10℃繼續(xù)保溫反應2h，停攪拌。

保溫結束，將反應液拉至水解提取罐內，滴加入飽和氯化銨溶液80L，攪拌15min淬滅水解，靜置至澄清后，分去水層，反應液留罐內，以飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液各再洗二次，分去水層。有機層脫水、濃縮、離心、風干得環(huán)氧物，收率約110%。

（2）11位加成

在N，N-二甲基對溴苯胺配制桶中投入計量好的四氫呋喃、N，N-二甲基對溴苯胺，室溫攪拌溶解至清，開N，N-二甲基對溴苯胺高位槽真空，將N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液拉入N，N-二甲基對溴苯胺高位槽，密封備用。

將稱量好的金屬鎂投入干燥的格氏反應罐中，放入四氫呋喃和N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液各5L，開回流管冷卻水、夾套蒸汽，攪拌加熱至格氏引發(fā)成功（停攪拌后觀察罐內依舊呈沸騰狀態(tài)即引發(fā)成功）。關夾套蒸汽，開夾套冷卻水閥門，待溫度降至40±2℃，滴加剩余的N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液，控制溫度35℃～40℃，滴畢后，繼續(xù)保溫反應60min～90min，格氏試劑制成。

在11位加成反應罐中投入計量好的四氫呋喃和丙炔環(huán)氧物，攪拌溶解至清，開夾套冷凍，降溫至0℃以下，開始滴加格氏試劑，控制溫度10℃以下。滴加畢，控制溫度0～5℃繼續(xù)保溫反應2h。保溫結束，將反應液拉至水解提取罐內，抽入飽和氯化銨溶液40L，攪拌10min淬滅水解，靜置至澄清后，分去水層，反應液留罐內，以飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液各再洗二次，分去水層。有機層脫水、濃縮、離心、干燥得11位加成物，收率約82%。

3.格氏反應在甾體藥物合成中的應用實例

3.1 雄激素17α甲基引入

將無水乙醚（6V）、鎂屑（0.3V）投入反應罐，攪拌升溫至26℃，開始先滴加部分碘甲烷，待反應開始后加其余部分碘甲烷，控制滴加速度使內溫保持在37℃～40℃，并防止突沸，加畢，繼續(xù)攪拌反應2.5h，備用。將去氫表雄酮醋酸酯溶于苯（9V）中，共沸蒸苯脫水，至蒸出的苯含水量在0.1%以下為止，冷卻至25℃～30℃。然后緩緩加入上述格氏試劑中，加料速度以保持反應物輕微回流為度。加畢后繼續(xù)回流2h。加水（0.9V），再加入10%稀鹽酸（0.44V），于53℃～57℃水解反應1h。蒸餾回收苯-乙醚-水混合液，至溜出液為投入苯量的1.7倍，降溫至30℃，放料離心，濾餅用30℃～40℃溫水洗至中性，烘干，得目標產物（0.83W），重量收率83%。

3.2 皮質激素地塞米松16α甲基的引入

反應瓶中加入四氫呋喃（300mL），27.5%甲基溴化鎂（格氏試劑）四氫呋喃溶液（300mL），在通氮攪拌下投入氯化亞酮（2.5g），冷到0～2℃，滴加底物（50g）溶于四氫呋喃（250mL）的溶液，20min內加畢，繼續(xù)攪拌15min，然后降溫至-2℃；滴加乙酸酐（90mL）和四氫呋喃（60mL）的混合液，溫度不超過7℃；20min后，加入飽和氯化銨溶液（100mL），分出四氫呋喃溶液，鹽水層用四氫呋喃提取數次，合并提液，以飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。濃縮至干后加入氯仿（450mL）溶解，加乙酸鈉（15g）、24%過氧乙酸（350mL），于25℃攪拌20h，分取氯仿層，依序用亞硫酸鈉、碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至中性，將氯仿液濃縮至干；接著用甲醇（1L）加熱溶解，加入50%氫氧化鉀溶液（70mL）回流1h。用鹽酸中和后，濃縮至1/3，放冷后過濾，水洗數次得目標產物（44g），重量收率為88%。

3.3 倍他米松16β甲基的引入

倍他米松的另一合成路線中，先保護3位和20位羰基，得到中間體5-孕甾烯-16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-3，20-二乙二醇縮酮，甲基溴化鎂進攻底物的16α，17α-環(huán)氧，得到β甲基的中間體，水淬滅多余的格氏試劑，用醋酸中和格氏試劑生產的堿。

在2000mL四頸燒瓶中，加入四氫呋喃（1200mL）、鎂粒（58g）、碘粒（0.2g）后，氮氣置換兩次；控溫40℃～45℃，攪拌，緩慢通入溴甲烷氣體（5g）（氣體流速為0.1kg/min～0.5kg/min），引發(fā)格氏反應后，在此溫度下，用約12h，將剩余溴甲烷氣體（220g）氣體通入燒瓶中反應，通畢，回流反應3h，至鎂粒全溶，關閉氮氣閥門，升溫常壓濃縮，收集60℃后的餾分，當濃縮溫度上升至79℃～85℃時，打開氮氣系統(tǒng)，停止?jié)饪s，自然降溫至室溫，取樣檢測甲基溴化鎂含量99.4%，然后緩慢地將底物5-孕甾烯-16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-3，20-二乙二醇縮酮（150g）投入反應瓶，氮氣置換兩次后，升溫至60℃～90℃回流反應15h，HPLC檢測原料小于1%，產物含量為94.5%，反應結束后，將物料傾倒入已降溫至0～10℃的水中水析，用冰醋酸調pH至中性，靜置4h，過濾，烘料，得目標產物。

結語

近年來，格氏試劑在甾體藥物合成中的應用已越來越廣泛。隨著我國生物轉化技術的不斷提高，格氏試劑在甾體藥物合成中的應用將不斷創(chuàng)新和改進，在提高生產技術水平降低生產成本、提高質量，最終促進甾體類藥物制造技術的發(fā)展。

參考文獻

[1]陳中元，嚴劍峰.格氏試劑的種種化學特性和新應用的研究[J].杭州化工，2006（3）：20-22+26.

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