復方柴金解郁片對慢性應激抑郁大鼠HPA軸及海馬單胺神經遞質的影響

韓遠山，藺曉源，易剛強*，王宇紅，楊 蕙，孟 盼，趙洪慶，杜 青（.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 40007；.湖南中醫藥大學，湖南省中藥粉體與創新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，湖南 長沙 4008）

復方柴金解郁片對慢性應激抑郁大鼠HPA軸及海馬單胺神經遞質的影響

韓遠山1，藺曉源1，易剛強2*，王宇紅2，楊 蕙1，孟 盼2，趙洪慶2，杜 青2
（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南省中藥粉體與創新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，湖南 長沙 410208）

目的 研究復方柴金解郁片對慢性應激抑郁模型大鼠HPA軸及海馬單胺神經遞質的影響，探討其可能的抗抑郁機制。方法 將SD大鼠隨機分為6組：對照組、模型組、氟西汀組（5.4 mg/kg）、復方柴金解郁片高、中、低劑量組（2.74、1.37、0.68 g/kg），采用慢性不可預見性溫和應激建立抑郁模型，于造模同時給藥，連續28 d。采用蔗糖偏好實驗和曠場測試檢測大鼠的抑郁樣行為，Morris水迷宮檢測大鼠的學習記憶能力，HE染色觀察大鼠海馬病理結果變化，ELISA法檢測大鼠血漿促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質酮（CORT），以及海馬5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、去甲腎上腺素（NA）、多巴胺（DA）的含量。結果 與抑郁模型組比較，復方柴金解郁片組大鼠蔗糖偏嗜度及活動次數均顯著提高，學習記憶能力提升，海馬病理損傷情況得到緩解，血漿CRH、ACTH、CORT含量下降，海馬組織內5-HT、NA、DA含量上升，5-HIAA含量下降（P＜0.05）。結論 復方柴金解郁片能顯著改善模型大鼠情緒和學習記憶功能、緩解海馬組織損傷，其作用可能與抑制HPA軸亢進、增加腦內單胺遞質含量有關。

復方柴金解郁片；抑郁；慢性應激；HPA軸；海馬；單胺遞質

抑郁癥是以情緒低落、興趣喪失、思維遲緩為主要特征的精神性疾病，具有高發病、高復發、高自殺、高醫療成本的特點。現代醫學研究認為，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是機體一個重要的內分泌軸，海馬是HPA軸負反饋的調節中樞，同時也是學習、記憶以及引起情感障礙的關鍵腦區，HPA軸失調依賴性的海馬神經元損傷是抑郁產生的主要驅動力[1-2]。復方柴金解郁片（專利授權號為ZL20 1210126887.X）具有“疏肝理氣、活血解郁”之功效，臨床用于治療輕、中度抑郁癥，療效顯著。為了能更好地探明復方柴金解郁片的抗抑郁功效及其機制，本研究以慢性不可預見性應激抑郁模型大鼠為研究對象，通過研究復方柴金解郁片對模型大鼠行為、HPA軸指標促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質酮（CORT）以及海馬單胺遞質5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、去甲腎上腺素（NA）、多巴胺（DA）的調控作用，探討其抗抑郁作用的機制。

1 材料與方法

1.1 動物

SPF級雄性SD大鼠75只，體質量160～180 g，由北京維通利華實驗動物有限公司提供，合格證號：No.11400700028228。許可證號：SCXK(湘)2012-0001。在光/暗周期為12 h/12 h（光照時間7：00～19：00）的條件下飼養于籠中，自由飲水和攝食。

1.2 藥物

復方柴金解郁片浸膏粉，相當生藥量為6.6 g生藥/g（文中均按生藥量計算）(由湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科提供，批號為20121025)。復方柴金解郁片臨床擬用成人每日生藥量為20.5 g。鹽酸氟西汀分散片，Patheon France生產，批號2860A。

1.3 試劑與主要儀器

5-HT、5-HIAA、NA、DA、ACTH、CRH、CORT酶聯免疫試劑盒購自美國R＆D公司；DB001 Morris水迷宮購自北京智鼠多寶生物科技有限責任公司；MK3型酶標儀購自美國Thermo；ET-12P組織脫水機購自江西富華生物技術有限公司；RM223切片機購自德國萊卡公司；DVP-W7顯微鏡圖像處理系統購自南京民城信息系統公司。

1.4 分組與給藥

所有大鼠適應性喂養3 d后進行蔗糖水消耗測試，選取蔗糖水攝入量相近的72只大鼠隨機分為6組，包括正常對照組、抑郁模型組、氟西汀組（5.4 mg/kg）、復方柴金解郁片高、中、低劑量組(2.74、1.37、0.68 g/kg)。造模同時灌胃給藥，每日1次，連續28 d，對照組、模型組則給予等體積的蒸餾水。末次給藥結束后，所有大鼠進行行為學檢測，檢測完成后用水合氯醛將大鼠麻醉，腹主動脈取血，取大鼠下丘腦、垂體、腎上腺等組織固定于10%甲醛溶液中，冷凍臺上取海馬組織，液氮速凍，保存待用。

1.5 造模

采用慢性不可預見性溫和應激聯合孤養建立抑郁大鼠模型[3]，應激方法包括冰水浴4 min、禁食或禁水24 h、50 V電擊3 min、傾籠24 h、噪音4 h、光照或黑暗24 h、潮濕墊料24 h、夾尾1 min，每天采用1～2種刺激，同種刺激不連續出現，軀體應激每周限1次（電擊、夾尾），共28 d，期間動物均孤籠飼養。

1.6 行為學測試

1.6.1 糖水偏嗜度 給藥28 d后，禁食禁水24 h，測定每組動物4 h內的1%蔗糖水偏嗜度。蔗糖偏嗜度=蔗糖水消耗量/(蔗糖水消耗量+蒸餾水消耗量)×100%。

1.6.2 曠場實驗 將大鼠放入高40 cm，長寬為80 cm的測試敞箱，以大鼠在3 min內穿越底面次數為水平得分（四爪均進入方格），以直立次數為豎直得分（兩前爪離開底面）。記錄大鼠水平得分和豎直得分的總和。

1.6.3 Morris水迷宮實驗 Morris水迷宮操作系統：直徑為1.5 m的圓形水池，平臺直徑為0.15 m，水深0.4 m，平臺置于迷宮西南象限。水面高出平臺3 cm，水溫保持(24±1)℃。于第23天開始對各組大鼠進行水迷宮訓練，訓練5 d，訓練完成后記錄大鼠爬上平臺的潛伏期時間，考查大鼠的學習能力；于第28天撤去平臺，記錄大鼠進入平臺所在象限的潛伏時間，考察大鼠的記憶能力。

1.7 HE染色

取固定于4%甲醛溶液中的組織，常規石蠟包埋，切片，薄片用二甲苯和各級乙醇切片脫蠟水洗，洗完后用蘇木素染色5 min，蒸餾水沖洗至干凈，經鹽酸乙醇分化和自來水浸泡后置伊紅液中2 min，純酒精脫水，二甲苯使之變透明，用加拿大樹膠封固，光學顯微鏡下觀察待檢測組織的病理情況。

1.8 ELISA檢測

往預先包被待測抗體的微孔中，依次加入標本、標準品、HRP標記的檢測抗體，經過溫育并徹底洗滌。用底物TMB顯色，TMB在過氧化物酶的催化下轉化成藍色，并在酸的作用下轉化成最終的黃色。顏色的深淺與各物質的含量呈正相關。用酶標儀在450 nm波長下測定光密度值。

1.9 統計學分析

2 結果

2.1 對抑郁大鼠糖水偏嗜度的影響

給藥前（造模前），各組大鼠糖水偏嗜度無明顯差異（P＞0.05）。28 d造模結束后，與對照組比較，模型組大鼠糖水偏嗜度明顯降低（P＜0.01）；與模型組比較，氟西汀組、復方柴金解郁片高、中劑量組大鼠糖水偏嗜度明顯升高（P＜0.01或P＜0.05），結果見表1。

表1 復方柴金解郁片對抑郁大鼠糖水偏嗜度的影響(±s，n=12,%)

表1 復方柴金解郁片對抑郁大鼠糖水偏嗜度的影響(±s，n=12,%)

注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別對照組模型組氟西汀組復方柴金解郁片高劑量組復方柴金解郁片中劑量組復方柴金解郁片低劑量組F P給藥前78.3±12.3 78.5±7.5 77.9±11.8 77.8±10.3 78.3±9.4 77.6±10.3 0.003 1.000給藥后82.3±5.9 59.2±9.4** 75.3±7.5##73.0±9.9##69.1±11.9#67.9±14.5 1.682 0.003

2.2 對抑郁大鼠活動次數的影響

與對照組比較，抑郁模型組大鼠自主活動次數顯著下降（P＜0.01）。與模型組比較，氟西汀組和復方柴金解郁片高劑量組大鼠總活動數明顯增加 （P＜ 0.01）；同時，中劑量的復方柴金解郁片也能使模型大鼠活動次數增加（P＜0.05）。結果見表2。

2.3 對抑郁大鼠學習記憶能力的影響

與對照組比較，模型組大鼠出現學習記憶障礙，表現為爬上平臺潛伏期時間和進入目標象限所耗時間均明顯延長（P＜0.01）。在給予氟西汀和高劑量的復方柴金解郁片后，大鼠學習和記憶能力均有所提升，表現為找到平臺時間與進入目標象限時間均顯著降低（P＜0.01或P＜0.05）。結果見表2。

表2 復方柴金解郁片對抑郁大鼠活動次數及學習記憶的影響 (±s，n=12)

表2 復方柴金解郁片對抑郁大鼠活動次數及學習記憶的影響 (±s，n=12)

注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

對照組模型組氟西汀組復方柴金解郁片高劑量組復方柴金解郁片中劑量組復方柴金解郁片低劑量組F P總活動數(次) 28.1±8.7 4.8±2.3** 14.3±4.4##11.0±4.7##8.4±2.1#5.6±2.4 7.808 0.002爬上平臺時間(s) 12.4±5.6 75.9±10.7** 40.4±13.7##47.4±13.5#58.9±12.3 68.3±15.1 10.247 0.001進入目標象限時間(s) 4.2±2.6 10.3±4.6** 5.4±2.8#6.3±2.1#7.2±3.7 10.7±4.5 1.655 0.008組別

2.4 對抑郁大鼠血漿ACTH、CRH、CORT含量的影響

與對照組比較，模型組大鼠血漿ACTH、CRH、CORT均明顯升高(P＜0.01)。與模型組比較，氟西汀組、復方柴金解郁片高劑量組大鼠ACTH、CRH、CORT含量均明顯下降 (P＜0.01或P＜0.05)；復方柴金解郁片中劑量組大鼠血漿CORT含量顯著下降 (P＜0.05)。結果見表3。

表3 復方柴金解郁片對抑郁大鼠血漿ACTH、CRH、CORT影響 (±s，n=12)

表3 復方柴金解郁片對抑郁大鼠血漿ACTH、CRH、CORT影響 (±s，n=12)

注：與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別對照組模型組氟西汀組復方柴金解郁片高劑量組復方柴金解郁片中劑量組復方柴金解郁片低劑量組F P ACTH(ng/L) 9.75±3.05 16.12±1.30** 11.94±1.85##13.71±1.68#15.12±2.21 15.88±2.22 3.601 0.004 CRH(ng/L) 3.23±0.46 4.14±0.56** 3.40±0.72##3.43±1.06#3.58±0.78 3.83±0.95 2.124 0.010 CORT(ng/mL) 16.34±3.76 31.76±4.66** 22.83±3.17##24.64±4.21#25.23±4.13#29.48±5.51 3.943 0.001

2.5 對抑郁大鼠海馬組織病理形態的影響

如圖1所示，正常大鼠海馬椎體細胞排列整齊，形態規則，細胞間隙正常。模型組大鼠海馬椎體細胞排列疏松，可見不同程度的胞體固縮，深染及空泡變性；給予氟西汀或高劑量復方柴金解郁片后，空泡細胞數量減少，細胞腫脹程度減輕，排列相對整齊；而中、低劑量的復方柴金解郁片對海馬椎體細胞的保護作用較弱。

2.6 對抑郁大鼠海馬組織內單胺神經遞質的影響

與對照組比較，模型組大鼠海馬5-HT、NA、DA含量均明顯降低 (P＜0.01)，5-HT代謝產物5-HIAA含量升高，兩者比值也顯著升高(P＜0.01)。與模型組比較，高劑量復方柴金解郁片組5-HT、NA、DA含量均明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)，5-HT代謝率（5-HIAA/5-HT）下降(P＜0.01)；中劑量復方柴金解郁片組5-HT含量升高(P＜0.05)，5-HT代謝率下降(P＜0.05)。結果見表4。

圖1 大鼠海馬光鏡圖（HE×400）

表4 復方柴金解郁片對抑郁大鼠海馬內單胺神經遞質的影響 (±s，n=12)

表4 復方柴金解郁片對抑郁大鼠海馬內單胺神經遞質的影響 (±s，n=12)

注：與對照組相比：*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組相比：#P＜0.05，##P＜0.01。

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3 討論

目前，抑郁癥發病率逐年增加，全球有9億以上人口深受其害，預測到2020年，將上升為世界第二大疾病[4]。關于抑郁癥發病機制至今尚未完全闡明，但較為公認的是，慢性不可預見性應激是能有效模擬抑郁癥臨床發病特征的動物造模方法，被廣泛用于抑郁癥相關的實驗研究[5]。本研究中，采用28天慢性應激建立抑郁大鼠模型，行為學評價發現模型大鼠蔗糖水偏食度、活動次數以及學習記憶能力均明顯下降，提示其具有快感缺失、活動能力下降、學習記憶功能受損等特征，符合抑郁癥的臨床發病特點，模型建立成功。給予復方柴金解郁片干預后，抑郁大鼠的行為學表現有顯著回升，說明該復方具有良好的抗抑郁效果。

復方柴金解郁片為本課題組研發的臨床經驗方，由柴胡、貫葉金絲桃、姜黃、紫蘇、芍藥、知母組成。方中君以柴胡疏肝解郁；臣以貫葉金絲桃助君疏肝解郁，取散諸結之意，姜黃化瘀行氣，主血瘀氣滯諸證；佐以紫蘇理氣解郁，芍藥養血柔肝，知母滋陰除煩。全方共奏疏肝理氣、活血解郁之功。復方柴金解郁片是基于抑郁癥“瘀、郁”的中醫病機特點立法組方而成，因抑郁癥屬中醫“郁證”范疇，主要病位在肝、腦。情志以血為本，以氣為用，因情而郁，氣血失調是其病機關鍵。郁證之初以肝郁氣滯為主，繼發血瘀，瘀結于內，不得宣泄，上犯清竅，神明失用。故具有“瘀、郁”的中醫病機特點，治宜“疏肝理氣、活血解郁”。林佩琴的《類證治裁》中有載：“七情內起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞”；王清任的《醫林改錯》則明確指出瘀血可導致郁證的發生。

HPA軸是機體神經內分泌網絡的關鍵樞紐，對維持機體內環境穩態具有重要作用，其高亢是抑郁癥發生的重要危險因素[6]。研究發現，HPA軸功能亢進導致體內糖皮質激素含量升高，進而透過血腦屏障入腦，而海馬組織是腦中最易受糖皮質激素攻擊的組織，當海馬中皮質醇含量異常升高時，可產生神經毒性，加速海馬萎縮和損傷，進而誘發抑郁的產生[7]。更糟糕的是，作為HPA軸的高位調節中樞，海馬組織損傷后會進一步惡化神經內分泌的負反饋調節，加重HPA軸功能紊亂，造成惡性循環[8]，而HPA軸過度活化可導致海馬結構與功能發生障礙[9]。本研究發現，抑郁大鼠血漿HPA軸相關指標ACTH、CRH、CORT含量均顯著上升，說明其體內HPA軸亢進明顯，在給予中藥干預后，HPA軸高亢現象得到緩解。

海馬具有調節情緒認知、學習記憶的功能，主要負責機體的學習與記憶，是抑郁癥研究的關鍵靶器官[10]。本研究從行為、病理兩方面探討抑郁大鼠腦內海馬組織的功能及病理損傷情況，Morris水迷宮測試發現，抑郁大鼠找到平臺以及進入平臺所在象限的時間均明顯延長，說明其學習以及記憶功能受到損傷；病理檢測發現，抑郁大鼠海馬椎體神經元數量減少，排列紊亂，存在胞體固縮，核仁深染等病理現象。上述結果說明，抑郁大鼠存在學習記憶功能受損，海馬病理損傷等現象，該損傷與抑郁大鼠體內HPA軸亢進相關。

腦內單胺遞質能改變是抑郁癥發病及治療研究的關鍵，其含量的減少直接與精神及情緒變化有關，有研究證實，5-HT能神經傳遞機能的減退不僅導致情緒障礙如抑郁與焦慮的形成，而且還可通過影響其他遞質的活動誘發抑郁癥[11]。在抑郁癥狀態下，5-HT代謝加速，經一系列反應后最終代謝生成5-HIAA，臨床研究證實，抑郁癥患者血漿5-HIAA的濃度顯著高于正常對照組[12]。本研究發現，抑郁大鼠5-HIAA/5-HT值顯著升高，說明5-HT能系統代謝異常，腦內單胺遞質含量持續處于過低狀態，最終導致情緒障礙；在給予復方柴金解郁片干預后，模型大鼠海馬內5-HT、NA、DA含量回升，5-HT代謝程度降低，說明復方柴金解郁片的調節情緒作用與增強腦內單胺遞質的釋放有一定關系。

綜上所述，復方柴金解郁片具有改善情緒和學習記憶功能、緩解海馬組織損傷等作用，其作用機制可能與抑制HPA軸的過度活化，增強單胺遞質系統的活性，尤其是降低5-HT的代謝，從而恢復腦內遞質的平衡有關。以上研究闡明了復方柴金解郁片發揮抗抑郁作用的部分機制，為中藥復方治療抑郁癥的臨床應用提供了重要的實驗依據。此外，通過進一步梳理中醫郁證的發病機制可知，肝主疏泄，調暢氣機，若肝失疏泄，氣機阻滯，郁而化火，傷津耗液，則耗氣傷陰。同時肝藏血，以血為本，若肝郁氣滯，則血運不暢，瘀而化滯，滯久化熱，熱灼津液，更加耗傷陰津。肝腎同源，肝火旺盛，損耗陰精，則腎陰不足。腎藏精，精生髓，腦為髓海，故腎通于腦。腎陰精不足，則髓海空虛，氣虛無以行血則血停為瘀，陰虛而虛火上熬則瘀阻腦絡，終致清竅失養，神明不用，發為郁證[13]。由此不難發現“腎通于腦”在郁證的發病中起重要作用，這恰恰與HPA軸相一致。如基于腎本質研究成果的“腎-髓-腦”生物軸理論研究表明，腎本質可能位于神經-內分泌-免疫網絡的HPA軸[14]。因此我們有理由認為，基于腎通于腦的“腎-髓-腦”可能做為一條生物軸，在抑郁癥中承擔著與現代醫學HPA軸相類似或者相一致的功能調控作用。因此，本文正是選擇HPA軸指標和腦神經遞質指標，以復方柴金解郁片的抗抑郁機制反正了以上理論的合理性。但復方柴金解郁片更多的分子機制仍有待深入研究。

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（本文編輯 楊 瑛）

Effects of Compound Chaijin Jieyu Tablets on HPA Axis and Hippocampal Monoamine Neurotransmitter in Chronic Stress Depression Rats

HAN Yuanshan1,LIN Xiaoyuan1,YI Gangqiang2*,WANG Yuhong2，YANG Hui2,MENG Pan2,ZHAO Hongqing2,DU Qing2
(1.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China;2.Training Bases of Hunan Key Laboratory of Chinese Materia Medica Powder and Innovative Drugs Established by Provincial and Ministry, Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Objective To study the effect of compound Chaijin Jieyu tablets on HPA axis and hippocampal monoamine neurotransmitter in chronic unpredictable stress model rats,and to explore its possible antidepressant mechanism.Methods SD rats were randomly divided into six groups:the controlgroup,modelgroup,fluoxetine group (5.4 mg/kg), and high,medium and low dose of compound Chaijin Jieyu tablets group (2.74,1.37,0.68 g/kg).Chronic unpredictable mild stress was used to build the model of depression,and the model was administered simultaneously for 28 days.Sugar preference test and open field test were used to test the depressive behavior of rats,Morris water maze was used to test the ability of learning and memory of the rats.Pathological changes of hippocampus were observed by HE staining.Serum CRH,ACTH, CORT,hippocampal 5-HT,5-HIAA,NA and DA levels were measured by ELISA.Results Compared with model group, the degree of sucrosepreference,activities,learning and memory ability were significantly increased.Hippocampal pathological damage were alleviated.Levels of CRH,ACTH and CORT in plasma decreased,and 5-HT,NA and DA in hippocampusincreased,the content of 5-HIAA decreased.Conclusion Compound Chaijin Jieyu tablets could significantly improve the mood, learning and memory function of rats,alleviate the injury of hippocampus.The role of Chaijin Jieyu tablets might be related to inhibition of HPA axis hyperactivity,and increasing the content of monoamine transmitters in the brain.

compound Chaijin Jieyu tablets;depression;chronic stress;HPA axis;hippocampus;monoamine neurotransmitter

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.03.003

2016-12-26

國家自然科學基金項目（81573965）。

韓遠山，男，研究實習員，研究方向：中藥神經藥理。

*易剛強，男，研究員，E-mail:wyh107@126.com。

本文引用：韓遠山，藺曉源，易剛強，王宇紅，楊 蕙，孟 盼，趙洪慶，杜 青.復方柴金解郁片對慢性應激抑郁大鼠HPA軸及海馬單胺神經遞質的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（3）：240-244.