血清γ-谷氨酰轉肽酶水平與2型糖尿病患者胰島素抵抗的關系

商書霞，宋光耀，劉曉耕，岳珂，郭麗，張建華，李玲

(1冀中能源峰峰集團有限公司總醫院，河北邯鄲056200；2河北省人民醫院)

目前，糖尿病已經成為全球關注的慢性非傳染性疾病。中國的糖尿病以2型糖尿病(T2DM)為主，其發生發展的中心環節是胰島素抵抗(IR)。γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)屬于氧還原酶類，是血清中重要的轉移酶之一，主要來自于肝臟，主要分布在細胞膜和線粒體上，可參與細胞抗氧化系統的組成及體內谷胱甘肽的代謝。GGT與氧化應激有密切聯系，可作為氧化應激的標志[1]。氧化應激反應發生的關鍵催化劑為游離鐵，當游離鐵過多時，谷胱甘肽分解產物可以作為強還原劑，誘導細胞內GGT增多，進而發生氧化應激[2]。近期研究發現，GGT可作為代謝綜合征及T2DM發生的預測因子[3,4]。2015年1月～2016年5月，我們對392例T2DM患者血清GGT水平與IR的相關性進行了分析，探討GGT在T2DM發病中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院就診的初診T2DM患者392例，男186例、女206例，年齡29～74(60.72±8.86)歲。T2DM診斷標準符合世界衛生組織1999年制定的糖尿病診斷標準。納入標準：年齡≥18歲；T2DM診斷明確；血清GGT≤58 U/L；AST和(或)ALT≤40 U/L；無肝臟及膽道疾患；血肌酐≤107 μmol/L；住院期間血BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)水平、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等臨床資料詳實。排除標準：合并肝膽疾病；嗜酒；1型糖尿病；高血壓；合并糖尿病急性并發癥；嚴重心、腦、腎及大血管病變；惡性腫瘤。

1.2 血清GGT水平檢測及分組 空腹采集清晨肘靜脈血，檢測血清GGT水平。按照血清GGT水平四分位數分為4個水平，分別為Q1(≤16.2 U/L)98例、Q2(16.3～27.0 U/L)95例、Q3(>27.1～39.9 U/L)99例、Q4(>39.9 U/L)100例。各GGT水平的患者間年齡、性別差異無統計學意義。

2 結果

2.1 不同GGT水平的T2DM患者HOMA-IR比較 GGT為Q1、Q2、Q3、Q4水平者的HOMA-IR分別為0.536 7±0.449 6、0.685 6±0.447 0、0.736 4±0.415 5、0.953 8±0.486 1，Q4水平者HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者(P均<0.05)。

2.2 T2DM患者血清GGT水平與HOMA-IR、BMI、血壓及生化指標的相關性 Pearson相關性分析示，GGT、收縮壓(SBP)、FPG、TC、FCP與HOMA-IR均呈正相關(r分別為0.132、0.106、0.511、0.127、0.793，P均<0.05)。年齡、性別、BMI、舒張壓(DBP)、LDL-C、HDL-C、HbA1c、TG、ALT、AST與HOMA-IR均無相關性(P均>0.05)。

2.3 T2DM患者HOMA-IR影響因素分析 血清GGT、TC水平是T2DM患者HOMA-IR的影響因素(P均<0.05)。見表1。

表1 T2DM患者HOMA-IR影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

T2DM的中心環節是IR。IR指體內周圍組織(如肌肉、脂肪)對胰島素敏感性降低，導致胰島素對葡萄糖吸收、轉化、利用等促進功能出現了抵抗。即從患者最初出現的高胰島素血癥代償期到糖耐量受損，直至糖尿病的發生。Kwon等[5]對韓國8 707例成年人進行研究，結果顯示IR是T2DM發生發展的重要因素。動物研究發現，高脂喂養的T2DM大鼠中，IR起著決定性作用[6]。血糖升高可增加二脂酰甘油(DAG)生成，通過DAG-PKC通路可激活蛋白激酶C(PKC)，致NADPH 氧化酶活化，使組織細胞產生氧化應激反應，產生更多ROS，促進了IR的發生。同時，糖尿病患者會出現多種炎性因子，干擾胰島素信號轉導途徑，導致IR。Ajiboye等[7]研究顯示，氧化應激與IR密切相關，在代謝綜合征的發生發展中起著重要作用。

GGT是人體血清中一種重要的轉移酶，主要來自肝臟[8]，廣泛分布于腎、胰、肝、脾、腸等組織中。GGT的主要功能是參與谷胱甘肽代謝，通過γ-谷氨酰循環，能為細胞內谷胱甘肽再合成提供原料氨基酸。谷胱甘肽是體內重要的抗氧化系統，正常水平的GGT對谷胱甘肽前體具有積極作用，GGT水平增高提示氧自由基增多，可致多種細胞損傷，在糖尿病的發病和進展中起著重要作用。研究發現，氧化應激可能是IR的始動因素，而血清GGT水平增高與氧化應激相關，GGT水平升高可作為IR的主要標志[9]，并因此可能會成為T2DM患者氧化應激狀態的輔助預測指標。氧化應激可使脂肪細胞脂解速率明顯增加，大量的游離脂肪酸(FFA)經脂肪細胞自血液轉運入肝，而在高胰島素血癥時，肝細胞可抑制β脂肪酸氧化，導致進入肝臟的FFA酯化為GGT增多。另外，高胰島素血癥還可增加肝內脂肪的蓄積，肝臟等臟器中脂質的異位沉積可驅動非氧化途徑，導致細胞發生功能障礙及程序性死亡，引起GGT水平升高。GGT也可通過參與瘦素抵抗作用，致使其抑制胰島素分泌的作用減弱，破壞正常反饋軸調節，引起高胰島素血癥和IR的發生。Arase等[10]研究發現，隨著GGT升高，T2DM患者的HOMA-IR上升。張玉海等[11]研究發現，通過檢測T2DM患者血清GGT水平可反映胰島功能。近期研究顯示，血清GGT 水平升高與IR的發生密切相關，可作為糖尿病的預測因素[12]。本研究發現，GGT為Q4水平者的HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者，相關性分析示血清GGT水平與HOMA-IR呈正相關，提示血清GGT水平較高的T2DM患者HOMA-IR較高。肥胖癥、血壓、血脂異常為代謝綜合征的重要組分，也與IR密切相關[13～15]。本研究發現，隨著GGT水平升高，BMI、SBP、FPG、TC、LDL-C、HDL-C逐漸上升，提示 GGT與代謝綜合征密切相關，可能通過IR參與了代謝綜合征的發生發展。

綜上所述，血清GGT水平與T2DM患者IR相關，血清GGT水平較高者HOMA-IR較高，可作為預測T2DM發生風險的參考指標。