支氣管哮喘氣道重塑的研究進展

程雪兵，池永學

（延邊大學附屬醫院兒科，吉林 延吉 133000）

--綜述--

支氣管哮喘氣道重塑的研究進展

程雪兵，池永學

（延邊大學附屬醫院兒科，吉林 延吉 133000）

支氣管哮喘(簡稱哮喘）嚴重影響兒童的身心健康，近年來發現其發病率在全球范圍內均有逐年上升的趨勢，且不少哮喘患兒伴有不同程度的氣道壁的組織學改變。主要表現為氣道的炎細胞浸潤，阻塞、痙攣、狹窄，氣道壁增厚等等一系列的改變，這一系列改變稱為“氣道重塑”。該文著重就氣道重塑的可能產生機制進行綜述。

兒童；哮喘；氣道重塑

支氣管哮喘的氣道重塑涉及免疫、炎癥反應及氣道結構改變,表現為氣流受限不可逆,氣道阻力增加以及氣道高反應性加重,是哮喘患兒肺功能進行性下降和氣道持續高反應性的病理學基礎，并作為哮喘難治性的根本原因受到學者們的重視[1]。目前，雖然對預防氣道重塑有了一定的研究進展，但是不能逆轉已經形成的氣道重塑。所以重視對哮喘氣道重塑的研究，做到早發現、早診斷、早治療是兒童哮喘防治的關鍵。現就哮喘患兒氣道重塑的可能產生機制進行綜述。

1 哮喘氣道重塑的可能機制

多數研究人員認為氣道受到慢性炎癥的長期刺激，組織反復損傷與修復，從而造成支氣管壁結構發生改變是氣道重塑的根本原因，且機體免疫細胞可通過分泌和釋放多種炎性介質和細胞因子來影響氣道重塑的發生。其主要機制包括：（1）上皮細胞損傷修復及上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition EMT）；（2）氣道平滑肌細胞的增殖、遷移與抗凋亡；（3）細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解-沉積失衡導致上皮下纖維化[2]。但有研究顯示哮喘患兒的氣道上皮細胞在無炎癥刺激的情況下也能夠表達表皮生長因子受體（EGFR），網狀基底膜（RBM）厚度也依然增加[3]。這些研究結果值得讓我們思考的是：氣道重塑的發生機制可能不只是炎癥的反復刺激，可能還存在其他尚未被破譯的機制參與其中。故而氣道的機械性損傷所帶來的結構變化對氣道重塑所產生的影響也不容忽視。

氣道重塑的病理生理學改變涉及氣道的各層組織及細胞的變化，包括上皮細胞損傷脫落、新生微血管的形成、黏膜下 層杯狀細胞增生及化生、平滑肌細胞增生和肥大、成纖維細胞增生和化生、氣道壁增厚、官腔狹窄等。有證據顯示以上病理生理改變不僅僅局限于重度患者或哮喘病程的晚期，也可能發生在兒童早期，并且是判斷預后的重要指標[4]。

TGF-β是新近發現的一組能夠影響細胞生長、分化和免疫功能的因子家族。大量研究表明，TGF-β作為啟動和維持氣道重塑的潛在關鍵因子不僅參與EMT以及成纖維細胞分化等氣道重塑相關途徑，還可激活多條細胞內信號轉導途徑（如Smad蛋白介導的信號轉導途徑、磷脂酰肌醇3激酶途徑等）從而影響細胞周期的正常進行,引起哮喘患兒氣道各層組織的損傷[5-7]，進而導致氣道重塑的發生。

1.1 上皮細胞損傷修復 氣道上皮細胞除作為內外環境的生理屏障外，也是個體對有害物質發生免疫應答的重要組成部分。隨著對哮喘病患（包括患者、動物及體外培養模型）的氣道上皮細胞的研究，逐漸認識到支氣管上皮細胞是啟動哮喘氣道慢性炎癥和氣道重塑過程的關鍵因素[8-9]。當氣道上皮暴露于各種環境刺激時（如過敏原、病原體、污染物等），支氣管上皮細胞發生活化，可釋放多種炎性因子，這些因子將炎性細胞聚集到氣道局部，引發氣道炎癥。上皮細胞損傷后迅速修復，在修復的過程中，釋放多種生長因子和細胞外基質，這些生長因子和基質在促進上皮細胞修復的同時，也引起成纖維細胞、肌成纖維細胞、平滑肌細胞的增生并釋放膠原分子，進而促進氣道重塑的發生發展過程[10]。并且氣道對各種原因誘導細胞損傷的敏感性可能會隨著上皮細胞的脫落而增強。同時，上皮細胞的通透性也會隨之增加、上皮細胞再生修復過程也會延長,進一步促進氣道重塑的發生，其原因可能與細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑-p21（waf）表達增加有關。而waf由轉化生長因子（TGF-β）誘導產生[11]。

丁偉偉等[12]研究發現,上皮細胞在不同程度哮喘患者氣道中有不一樣的表現，這些發現值得我們思考的是上皮細胞不同的標志性改變是否可以作為評定患兒哮喘病變程度的指標,同時也可通過進一步研究來檢測上皮細胞的改變而對哮喘患兒的病情進行監控。

1.2 上皮間充質轉化（EMT）及其調節 EMT是指上皮細胞在某些因子的作用下發生極化，經歷細胞內分子成分的重塑從而轉變為間質細胞的過程[13]。間質細胞是胚胎發育過程中各種結締組織的共同祖先,沒有極性,連接疏松,具有遷移能力,可分化和發育成血管的內皮及平滑肌等其他種類的組織。

至今發現已有許多細胞因子和轉錄因子可誘導EMT的發生。細胞因子如TGF-β、表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、肝細胞生長因子等參與了EMT的調節,而TGF-β則被認為是所有上皮組織發生EMT所必不可少的關鍵因子。TGF-β可參與調節細胞生長、分化、凋亡、遷移和免疫效應,介導多種信號通路如Smad與非Smad通路等來激發EMT[14]。

1.3 上皮下纖維化 氣道上皮下纖維化是細胞分泌的膠原蛋白以及其它非膠原蛋白在氣道基底膜下網狀板中過量沉積,進而使網狀板增厚的現象。它能減少氣道黏膜皺褶數量,改變黏膜折疊類型,使黏膜皺褶在支氣管平滑肌收縮時由多而細變為少而大,導致氣道阻力增加、氣道狹窄加重。有研究表明上皮下纖維化的程度與病情的嚴重程度、FEV1的下降程度相關[15]。

TGF-β作為刺激ECM合成和分泌的關鍵因子，不僅可刺激成纖維細胞合成和分泌ECM蛋白，還可促進成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞，從而加重ECM的分泌。同時該因子還可促使纖維連接蛋白和膠原蛋白在基底膜沉積，并通過抑制催化基底膜降解的膠原酶和蛋白酶的活性、增加這些酶的抑制劑的合成而抑制基底膜的降解[16]。有研究顯示，TGF-β的表達與上皮下纖維化的程度密切相關,尤其是在嗜酸粒細胞增多的哮喘患者中表達顯著增加[17]。

不過也有學者表示氣道上皮纖維化不單單是對機體有害，對某些呼吸道疾病也可能存在有利的方面，其益處在于可以使氣道壁增厚變硬而機械性的減少氣道收縮、狹窄；并且ECM蛋白中的某些物質大量分泌后，可以相對抵消氣道重塑所造成的氣道狹窄和平滑肌的變短；并且發現氣道的高反應性隨著氣道中ECM蛋白的大量沉積會有一定程度的降低[18]。

1.4 氣道平滑肌細胞的改變 氣道平滑肌細胞（airway smooth muscle cell，ASMC）的改變是氣道重塑的重要過程。平滑肌過度增生的重要原因之一可能是由于存在于上皮下和循環中的能分化成氣道平滑肌細胞某些纖維細胞受到多種具有趨化作用的因子影響而遷徙聚集引起的。因此，掌握纖維細胞遷徙聚集和其分化成平滑肌細胞的機制可以為氣道重塑的進一步研究提供新的方向[19]。研究發現，其遷徙機制與GPCR、RTK、MAPK信號通路等密切相關[20]。TGF-β、IL-1β等因子可通過上述通路促進氣道平滑肌細胞遷移。

此外，增生、肥厚的ASMC不僅可以直接導致管壁增厚，影響其收縮力，還可分泌TGF-β等因子參與哮喘時的氣道炎癥反應。TGF-β不僅能直接作用于平滑肌細胞誘導其增殖，還可通過ERK與JNK途徑誘導結締組織生長因子(CTGF)生成,后者對氣道平滑肌細胞具有直接的促分裂作用并且可以誘導ECM蛋白表達而起到間接的促進作用，進而促進氣道重塑的發生[21]。

1.5 微血管的再生 眾多研究顯示，微血管的再生是氣道重塑的重要特征之一和不可或缺的促成條件。在未經嚴格治療的哮喘患者，組織中微血管數目以及血流量、血管面積、通透性等都明顯增加，這些變化都可致使氣道壁厚度增加從而促進氣道重塑的發生。參與血管新生的關鍵因子為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其生物活性多種多樣，可通過促進內皮細胞遷移、分裂和相互連接而發揮作用，并且對新生血管相互接合形成血管網也有一定的促進作用，VEGF還可以減少內皮細胞的凋亡從而延長內皮細胞的存活期。Hoshino M等研究發現，氣道血管密度越高，VEGF在氣道黏膜的表達程度越高[22]。這進一步說明，VEGF在血管生成中可能發揮著重要作用。VEGF的這些作用直接或間接地增加了血管通透性，引起某些物質的滲出，最終導致氣道的管腔的縮小。Kazi等研究發現，VEGF不僅可介導纖維粘連素的產生，促進其表達，還可以通過多種機制發揮作用[23]。另外，VEGF還可以促進Th2相關細胞因子分泌增加、上皮下纖維化和平滑肌細胞增生肥大等改變，促進氣道重塑發生發展[24]。

1.6 黏液高分泌及杯狀細胞化生 在哮喘患者中，無論其年齡多大，均存在分泌黏液的杯狀細胞和黏膜下腺體的增生、增殖、肥大，這些病理變化導致黏液分泌亢進、官腔狹窄及氣道壁的增厚，進而導致氣道重塑的發生。

2 結束語與展望

氣道重塑僅發生在哮喘晚期的觀點已被大量研究結果推翻，其不僅可發生在中、重度哮喘、激素依賴型哮喘以及難治性哮喘患兒，也可發生在哮喘患兒發病的早期。越來越多的學者涉足并重視對氣道重塑的研究，雖然至今為止對氣道重塑的研究有了很大的進步,但仍有很多疑問需要進一步研究，如有無特異性的標志物可以表示氣道重塑的發生、機械性損傷對氣道重塑所產生的影響、氣道重塑的分子生物學機制、是否可以預防其發生以及如何逆轉氣道重塑等。并且，目前仍有大部分學者認為，支氣管哮喘是一種復雜的多基因疾病，遺傳因素在發病過程中發揮重要作用。研究得出：TGF-β1基因啟動子區C-509T位點多態性與兒童哮喘發病密切相關，同時該位點多態性也被認為是哮喘患兒氣道重塑的重要影響因素之一[25]，故對哮喘患者進行基因方面的研究也有重大意義。總之，相信隨著研究的進一步深入，科學技術的進一步提高，對哮喘及氣道重塑的認識會更加透徹，且對哮喘的治療會有更堅實的理論基礎和更有效的治療方案。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.097

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