貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

姜敏 遲峰 吳榮

貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

姜敏 遲峰 吳榮

目的 觀察分析貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效和安全性。方法 選取我院經(jīng)病理確診的52例非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液患者，分為試驗(yàn)組及對(duì)照組。試驗(yàn)組24例：貝伐珠單抗5mg/kg+生理鹽水20mL；卡鉑注射液300mg +生理鹽水50mL經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管胸腔灌注。對(duì)照組：?jiǎn)斡每ㄣK，用藥劑量及用法同試驗(yàn)組。每7天用藥1次，連續(xù)給藥3次。結(jié)果 52例均納入分析，兩組有效率分別為87.5%、60.7%(P<0.05)，聯(lián)合貝伐單抗組高血壓、蛋白尿發(fā)生率略有升高，重度不良反應(yīng)較對(duì)照組無明顯增加。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液，效果良好，安全性高。

貝伐單抗; 卡鉑; 非小細(xì)胞肺癌; 胸腔積液

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的惡性腫瘤之一，其在惡性腫瘤死因中居首。目前我國NSCLC發(fā)病率仍呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，預(yù)后差。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是晚期NSCLC患者常見的并發(fā)癥，約15%的患者在初次確診時(shí)伴隨MPE，而50%的患者最終會(huì)出現(xiàn)MPE。MPE的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可引起肺不張、肺部反復(fù)感染，甚至導(dǎo)致胸悶氣短、呼吸困難，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，且MPE與不良預(yù)后相關(guān)，因此，MPE的合理治療對(duì)于改善患者生存質(zhì)量及生存期都有重要意義[1]。由于全身化療對(duì)于控制MPE療效不佳，局部胸腔灌注因其可迅速于胸腔中形成高血藥濃度，患者癥狀緩解明顯且不良反應(yīng)小，因而受到臨床醫(yī)師的青睞。目前臨床常用的胸腔灌注藥物主要有：化療藥物(如鉑類等)和生物免疫制劑(如IL-2、TNF、干擾素等)[2]。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種二聚體糖蛋白，可與內(nèi)皮細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)特異性結(jié)合，刺激血管新生，并且使得血管通透性明顯增加，有研究表明，MPE患者血液中、胸腔積液中的VEGF水平均呈現(xiàn)高表達(dá)，因此可以推測(cè)VEGF與MPE的形成存在一定聯(lián)系，腫瘤細(xì)胞通過VEGF相關(guān)途徑侵襲或轉(zhuǎn)移至胸腔，從而誘發(fā)MPE的形成和發(fā)展，因而阻斷VEGF的作用可能是控制MPE的有效手段[3]。貝伐單抗是一種重組人單抗隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF并拮抗其作用，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC的治療中，貝伐單抗聯(lián)合化療效果優(yōu)于單純化療，可見貝伐單抗對(duì)于晚期NSCLC有效[4]。但貝伐單抗聯(lián)合化療胸腔灌注治療MPE的療效鮮有報(bào)道。本文納入我院從2014年1月至2016年1月應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合卡鉑與卡鉑單藥胸腔灌注的NSCLC患者52例，回顧性分析貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療MPE的療效。

資料與方法

一、入組標(biāo)準(zhǔn)

入組52例均已經(jīng)由細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷為NSCLC伴惡性胸腔積液；臨床及影像學(xué)檢查明確為中等到大量胸腔積液；ECOG PS評(píng)分≤2分，預(yù)測(cè)生存期3個(gè)月以上；所有入組患者之前未經(jīng)胸腔灌注其他化療藥物及生物制劑，用藥前經(jīng)血常規(guī)、血生化、常規(guī)心電圖等檢查基本正常，排除化療禁忌。所有患者接受2-3個(gè)周期胸腔灌注化療。本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，所有患者均簽署知情同意書。

二、一般資料

入組52例NSCLC伴惡性胸腔積液患者，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。19例女性、33例男性，患者年齡57歲-74歲，中位年齡60歲；9例ECOG評(píng)分2分；病理類型以腺癌為主，有1例大細(xì)胞癌。兩組患者一般情況(見表1)。

三、治療方法

所有患者經(jīng)胸腔積液三維彩超定位后行胸腔穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管，于2-4天盡可能將胸腔積液引流完全并復(fù)查三維彩超明確。試驗(yàn)組：貝伐單抗聯(lián)合卡鉑方案。具體用藥：貝伐珠單抗注射液(安維汀注射液，Genentechinc)5mg/kg+生理鹽水20mL；卡鉑注射液(波貝注射液，齊魯制藥有限公司)300mg+生理鹽水50mL經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管胸腔灌

表1 一般資料

注。對(duì)照組：?jiǎn)斡每ㄣK，用藥劑量及用法同試驗(yàn)組。兩組胸腔灌注前均應(yīng)用地塞米松10mg抑制炎癥反應(yīng)，利多卡因100mg胸膜麻醉緩解疼痛，用藥后夾閉導(dǎo)管，囑患者2小時(shí)內(nèi)每15分鐘變換體位1次，每7天用藥1次，連續(xù)給藥3次。治療期間每日通過引流管注射少量生理鹽水以保持引流管通暢。

在治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、血生化，并給予相應(yīng)對(duì)癥支持治療，要求至少完成2次用藥才可評(píng)價(jià)近期療效和安全性。每周連續(xù)給藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、患者無法耐受藥物相關(guān)不良反應(yīng)，或者患者拒絕完成治療要求退出。

四、療效及安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1 近期療效評(píng)價(jià)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的近期療效：完全緩解(complete remission，CR)：胸腔積液完全消失且至少維持4 周；部分緩解(partial remission，PR)：胸腔積液顯著減少(≥50%)，且持續(xù)超過4 周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：胸腔積液有所減少(<50%)且無增加趨勢(shì)；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：胸腔積液未減少或持續(xù)增加。以CR與PR相加計(jì)算有效率(response rate，RR)。

2 不良反應(yīng)：參照《美國國家癌癥研究所-通用不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE)3.0版，將不良反應(yīng)分為0-Ⅳ度，其中Ⅲ-Ⅳ度為重度不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

試驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量采用計(jì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)來表示，計(jì)數(shù)資料兩組間采用卡方檢驗(yàn)比較，定義P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、近期療效評(píng)價(jià)

試驗(yàn)組與對(duì)照組患者性別、年齡經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。入組的52例患者中，49例患者完成3周期胸腔化療，3例患者完成兩周期化療，共149周期。所有患者均可以評(píng)價(jià)療效。依據(jù)胸腔積液的控制情況評(píng)價(jià)近期療效，兩組有效率分別為87.5% vs 60.7%，P=0.03，兩組療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 近期療效評(píng)價(jià)(n=52)

RR:P<0.05

二、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

兩組患者在治療前共有8例患者既往存在高血壓病史，治療過程中應(yīng)用降壓藥物控制血壓，血壓控制良好。在治療過程中兩組均有新發(fā)高血壓患者，貝伐聯(lián)合用藥組Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)高血壓患者各2例，對(duì)照組僅1例患者出現(xiàn)I級(jí)高血壓，對(duì)癥處理后血壓穩(wěn)定。貝伐聯(lián)合用藥組2例出現(xiàn)輕度蛋白尿。全組患者無鼻衄、消化道出血等黏膜出血癥狀。兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐等，均為化療常見不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后均可繼續(xù)耐受治療。兩組重度不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 不良反應(yīng)比較(n=52)

討 論

MPE是惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥，常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胸膜間皮瘤等，其中以肺癌比例最高，約35%。MPE的出現(xiàn)往往預(yù)示著患者病情進(jìn)展，預(yù)后差，若未及時(shí)治療，其中位生存期不足6個(gè)月[5]，且大量胸腔積液可導(dǎo)致患者活動(dòng)受限、呼吸困難，甚至循環(huán)衰竭，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。伴隨MPE的患者大多既往經(jīng)過多種治療，耐受性差，而全身化療對(duì)于控制MPE效果不佳。MPE的生成機(jī)制復(fù)雜，腫瘤阻塞淋巴管致使淋巴回流受阻、腫瘤侵犯壁層胸膜誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，兩者損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管通透性增加；患者低蛋白血癥，引起血漿膠體滲透壓下降，除此以外，隨著對(duì)MPE形成機(jī)制的逐步深入研究發(fā)現(xiàn)，VEGF也參與NSCLC MPE的形成[6]。VEGF與其受體VEGFR特異性結(jié)合后會(huì)激活一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)血管的新生及微血管通透性的增加，促使MPE生成。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VEGF在多種腫瘤所致MPE中均有升高，應(yīng)用抗VEGF藥物治療后胸腔積液中VEGF 水平明顯下降，MPE得到了良好控制[7-8]。

貝伐單抗能夠與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)VEGFR，從而抑制血管新生、促使腫瘤血管退化，對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。卡鉑是治療肺癌常用的化療藥物，胸腔灌注后可使臟、壁層胸膜發(fā)生化學(xué)性炎癥進(jìn)而粘連，限制MPE的產(chǎn)生，同時(shí)直接作用于胸膜及胸腔積液中的腫瘤細(xì)胞。貝伐單抗聯(lián)合化療在多種腫瘤的治療中已經(jīng)有廣泛的應(yīng)用，包括肺癌[9]、結(jié)直腸癌[10]、卵巢癌[11]、胸膜間皮瘤[12]等。而全身化療聯(lián)合貝伐單抗治療MPE國外開展較多，雖取得了一定效果，但其癥狀緩解較慢，且不良反應(yīng)較多[13]，若能夠胸腔灌注用藥則可能避免這些不足。貝伐單抗胸腔灌注在國內(nèi)的臨床研究較多，Du N[14]等人報(bào)道了貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療NSCLC 惡性胸腔積液，與順鉑單藥相比，聯(lián)合用藥組有效率提升(83.33% vs 50%，P<0.05)，胸腔積液中VEGF水平明顯降低(P<0.01)，且對(duì)于胸腔積液中高水平VEGF的患者療效更佳(P<0.01)，無貝伐單抗相關(guān)的重度不良反應(yīng)出現(xiàn)。國內(nèi)近些年來還有多個(gè)貝伐單抗胸腔灌注治療MPE的臨床研究取得了較好的療效[15-17]。目前國內(nèi)大多相關(guān)研究是聯(lián)合應(yīng)用順鉑與貝伐單抗，而與順鉑比較，卡鉑的腎毒性及胃腸道反應(yīng)明顯減輕，因此，本研究選擇卡鉑聯(lián)合貝伐單抗胸腔灌注治療MPE。

本研究結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合卡鉑胸腔灌注后，MPE患者治療近期有效率明顯升高，83.3% vs 64.3%(P=0.029)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與韓娜等[15]及曲博等[16]的研究結(jié)果基本一致。但本研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的分析，且樣本量較小，需要進(jìn)一步通過隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果，同時(shí)統(tǒng)計(jì)疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間，對(duì)治療方案進(jìn)行全面的評(píng)估。本研究未對(duì)患者M(jìn)PE中VEGF進(jìn)行檢測(cè)，無法確切評(píng)估VEGF表達(dá)水平與治療效果之間的關(guān)系。而多篇文獻(xiàn)[14-16]的研究結(jié)果均表明聯(lián)合貝伐單抗后患者M(jìn)PE中VEGF水平降低更明顯，但初始VEGF高水平的患者并未呈現(xiàn)更好的療效。因此應(yīng)用貝伐單抗前作VEGF水平的檢測(cè)對(duì)于預(yù)后的評(píng)估是否具有指導(dǎo)意義仍有待于進(jìn)一步多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗組高血壓、蛋白尿的發(fā)生率高于對(duì)照組，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，無患者因不良反應(yīng)中途退出，其余不良反應(yīng)為輕度，且兩組比較并未觀察到貝伐單抗相關(guān)的重度不良反應(yīng)，兩者不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胸腔內(nèi)給予貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌MPE，能夠有效控制胸腔積液，患者耐受良好、安全性高，有助于改善生活質(zhì)量，是治療MPE的有效手段。但用藥的最佳劑量、間隔時(shí)間及次數(shù)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且預(yù)估療效的指標(biāo)仍未知，還需要日后臨床上進(jìn)一步研究探索。

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Clinical research of intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer

JIANGMin,CHIFeng,WURong

DepartmentofMedicalOncology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang,Liaoning110022,China

Objective To assess and analyze the efficacy and safety of intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer. Methods 52 NSCLC patients with MPE were divided into two groups: the treatment group (24 cases) and the control group (28 cases). The treatment group was treated with bevacizumab 5mg/kg, carboplatin 300mg through central venous catheter, and the control group was applied with carboplatin with the same dose. The two groups were both treated once a week, for 3 weeks. Results All 52 patients were included for analysis. The response rate was 87.5% and 60.7% respectively (P<0.05). In the bevacizumab group, the incidence of hypertension and proteinuria was slightly higher, but without any statistical difference. There was no significant difference in severe adverse effect between the two groups. Conclusion Intrapleural therapy with bevacizumab plus carboplatin is effective and safe in treatment of malignant pleural effusion caused by non-small cell lung cancer.

bevacizumab; carboplatin; non-small lung cancer; pleural effusion

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.011

110022 遼寧 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科

吳榮，E-mail:wur@sj-hospital.org

2016-12-09]