原發性肺癌合并肺栓塞的臨床特征分析

納建榮 馬宣 周瑋

原發性肺癌合并肺栓塞的臨床特征分析

納建榮 馬宣 周瑋

目的 探討原發性肺癌合并肺栓塞的臨床特點。方法 選取2011年1月至2014年12月期間我院收治的35例原發性肺癌合并肺栓塞患者為研究對象，為觀察組，選取同期我院收治的80例未合并肺栓塞的原發性肺癌患者為對照組。記錄全部患者的一般資料、肺栓塞的發生時間、臨床癥狀體征、實驗室指標、影像學檢查結果、治療經過及疾病轉歸。采用單因素比較和多因素logistic分析篩選出原發性肺癌患者合并肺栓塞的危險因素。結果 觀察組患者中，呼吸困難(65.7%)、咳嗽(62.9%)、發熱(51.4%)這三個癥狀最常見，“三聯征”同時出現者僅占8.6%。觀察組中呼吸困難、發熱、煩躁不安、“三聯征”的發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組中確診肺癌前發生肺栓塞者者8例(22.9%)，確診肺癌時發現者5例(14.3%)，確診肺癌后發生者22例(62.9%)。多因素logistic回歸分析結果表明腺癌、血白細胞(WBC)≥11×109/L、D-二聚體(DD)>500 μg/L是原發性肺癌患者合并肺栓塞的獨立危險因素(P<0.05)。觀察組的中位生存時間分別為6.5個月，顯著低于對照組的16.3個月(P<0.05)。結論 呼吸困難、咳嗽、發熱是原發性肺癌合并肺栓塞患者的常見臨床表現，肺癌確診后3個月內為肺栓塞的高發期。腺癌、高WBC血癥、高DD血癥是原發性肺癌患者合并肺栓塞的獨立危險因素。肺癌患者合并肺栓塞后生存時間明顯縮短。

原發性肺癌；肺栓塞；臨床特征；危險因素；預后

資料與方法

一、一般資料

選取2011年1月至2014年12月期間我院收治的35例原發性肺癌合并肺栓塞患為研究對象，歸為觀察組。納入標準：①影像學和病理檢查結果確診為原發性肺癌；②CT肺動脈造影、血管彩色多普勒等檢查確診為肺栓塞，符合中華醫學會頒布的肺血栓栓塞癥的診治指南中的診斷標準[1]；③臨床資料完整可靠。排除繼發性肺癌者。然后大體按2倍觀察組的樣本量，從同期我院收治的未合并肺栓塞的原發性肺癌患者中，隨機選取80例作為對照組。

二、方法

記錄全部患者的年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史、基礎病史、病理分期、病理類型、肺栓塞的發生時間，臨床癥狀體征，血紅蛋白(Hb)、血白細胞(WBC)計數、血小板(PLT)計數、血白蛋白(Alb)、D-二聚體(DD)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、血氧分壓(PO2)等實驗室指標，CT肺動脈造影、四肢血管彩色多普勒超聲等影像學檢查結果，是否進行手術、化療、輸血、應用促紅細胞生成素(EPO)、中心靜脈置管等治療經過。采用單因素比較和多因素logistic回歸以分析原發性肺癌患者合并肺栓塞的危險因素。并在患者出院后進行定期隨訪(截止至2015年12月)并進行生存分析比較。

三、統計學方法

結 果

一、兩組臨床表現比較

結果表明，對于原發性肺癌并發肺栓塞患者而言，呼吸困難最為常見，其次是咳嗽、發熱、咯血等。觀察組中呼吸困難、發熱、煩躁不安、“三聯征”的發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義，P<0.05，(見表1)。

我看見老樟樹下那些人老是說你們的壞話，我就把他們畫下來，準備他們說的時候就拿出來給他們看，我畫的是他們，不是你們，我不想他們老是笑話你們。今天在學校，隔壁的同學看見了便去告訴老師，我才說，這上面男的是他。

表1 VTE的臨床表現

注：*采用確切概率法

二、原發性肺癌并發肺栓塞患者的發生時間和影像學檢查結果

全部35例原發性肺癌并發肺栓塞患者中，肺栓塞的發生時間分布：確診肺癌前發生者8例(22.9%)，確診肺癌時發現者5例(14.3%)，確診肺癌后發生者22例(62.9%)，其中位間隔時間是2.7個月，最長時間為6.8個月。影像學檢查方面，CT肺動脈造影：19例(54.3%)患者的肺動脈干充盈缺損，10例(28.6%)出現多發的肺栓塞，6例(17.1%)出現胸腔積液；四肢血管彩色多普勒超聲：下肢深靜脈血栓形成22例(62.9%)，上肢深靜脈血栓形成5例(14.3%)，無異常表現8例(22.9%)。

三、兩組臨床資料比較

觀察組中腺癌、Ⅲ-Ⅳ期、Hb<100 g/L、WBC≥11×109/L、Alb<30g/L、DD>500ug/L、IL-1≥32ng/L、TNF≥60ng/L、PO2<80mm/Hg、輸血治療史、手術史等比例顯著高于對照組，差異有統計學意義，P<0.05，(見表2)。

表2 兩組臨床資料比較

四、多因素logistic回歸分析結果

(表2)中P<0.05的指標因素共有11個，考慮到樣本量的限制，并經專業討論剔除重要性較小、公認已知及有共線作用的部分指標后，選擇其中6個(腫瘤類型、腫瘤分期、WBC、DD、IL-1及TNF)納入進行多因素logistic回歸分析，賦值：應變量為原發性肺癌患者合并肺栓塞狀態，0=無肺栓塞，1=合并肺栓塞。自變量賦值，見表3。回歸采用后退法進行變量優化剔除，最終留下3個因素指標，表3顯示：腺癌、WBC(≥11×109/L)、DD(>500ug/L)是原發性肺癌患者合并肺栓塞的獨立危險因素(P<0.05)，其OR均較大，在2.3-4之間。(見表3)。

表3 多因素logistic回歸分析結果

五、原發性肺癌并發肺栓塞患者的治療及預后

全部35例原發性肺癌并發肺栓塞患者均經華法林或低分子量肝素進行抗凝治療，2例(5.7%)給予rt-PA進行溶栓治療，同時分別有16例(45.7%)、6例(17.1%)、4例(11.4%)行化療、放療、生物靶向藥物治療。隨訪結果顯示，觀察組和對照組的中位生存時間分別為6.5和16.3個月。按Kaplan-Meier法建立兩組生存模型(圖1)，并行log-rank檢驗，結果顯示觀察組的生存時間顯著小于對照組(2值=6.583，P=0.010)。

圖1 兩組生存曲線

討 論

一、臨床表現、發生時間和影像學檢查結果

臨床上通常認為肺栓塞就是肺血栓栓塞，是指來自體循環的血栓阻塞了肺動脈，從而導致呼吸功能障礙，可引起慢性肺動脈高壓，甚至出現死亡。目前認為肺栓塞是肺癌的常見合并癥，這主要是由于癌癥本身可導致機體出現凝血和纖溶系統紊亂，容易出現靜脈系統血栓，故在臨床上對肺栓塞進行早期預防和診治是改善肺癌患者預后的重要舉措。在理論上，肺栓塞患者會出現胸痛、咯血、呼吸困難這三個典型的“三聯征”，但在實際臨床中這三個癥狀很難同時出現，其臨床表現呈現出多樣化的特點，故漏診率和誤診率較高[2]。本研究納入的35例原發性肺癌合并肺栓塞患者中呼吸困難、咯血、胸痛這三個癥狀發生率分別為65.7%、28.6%、20.0%，三者同時出現僅占8.6%。呼吸困難是最常見的臨床癥狀，其次是咳嗽(62.9%)、發熱(51.4%)，超過一半的患者會出現這三個癥狀，但其不是肺栓塞和肺癌所特有的，給臨床早期診斷提出了較大的挑戰。本研究對比分析后發現，觀察組中呼吸困難、發熱、煩躁不安、“三聯征”的發生率顯著高于對照組，故對出現難以解釋的呼吸困難、不明原因的發熱、煩躁不安，甚至出現典型三聯征者，臨床上須引起高度重視，盡快行肺動脈造影、HRCT、DD等檢查進行排除，高度警惕并發肺栓塞的可能。值得注意的是，部分肺癌患者的首發表現就是肺栓塞，本研究中22.9%肺栓塞患者在肺癌確診前即發生，14.3%患者在肺癌和肺栓塞同時發現，因此，對于臨床上難以解釋的肺栓塞，應該同時考慮是否有肺癌或其他惡性腫瘤的可能性。

發生時間方面，62.9%的患者在確診肺癌后發生肺栓塞，中位間隔時間是2.7個月，大部分患者在確診后3個月內發生，與以往的結果[3]一致，原因可能是與化療、手術、制動、深靜脈置管等因素有關。影像學檢查方面，臨床上主要采用CT肺動脈造影進行篩選，但僅54.3%患者出現肺動脈干充盈缺損，28.6%者出現多發肺栓塞，故單純依靠動脈造影的診斷效果較差，可結合四肢血管彩色多普勒超聲檢查進行聯合鑒別，77.1%患者可出現下肢或上肢的深靜脈血栓。

二、危險因素分析

肺栓塞的預防一直是肺癌研究的熱點，但以往的危險因素分析多為單因素分析，且納入的因素不夠全面，本研究采用多因素logistic分析來篩選出肺栓塞發生的危險因素，納入了病理分期、病理類型、實驗室指標等多個因素。結果：單因素分析結果表明觀察組腺癌、Ⅲ-Ⅳ期、Hb<100g/L、WBC≥11×109/L、Alb<30g/L、DD>500ug/L、IL-1≥32ng/L、TNF≥60ng/L、PO2<80mm/Hg、輸血治療史、手術史等比例顯著高于對照組，多因素logistic分析結果表明腺癌、WBC≥11×109/L、DD>500ug/L這3個因素納入了最后的模型中，證實其為顯著的獨立危險因素。

本研究中腺癌是肺癌合并肺栓塞患者最常見的病理類型，占71.4%，該比例顯著高于對照組的46.3%，肺腺癌患者發生肺栓塞的風險是非腺癌的2.854倍，是肺栓塞發生的獨立危險因素，與以往研究結果一致[4]。這可能是由于腺癌細胞可產生組織蛋白酶，從而激活凝血系統，促進黏液蛋白的分泌，引發機體出現變態反應，導致心臟瓣膜、血管內膜的膠原與周圍組織退變、纖維素樣變、上皮細胞脫落，從而形成局部的血栓或贅生物，且惡性腫瘤可激活PLT，出現DIC和Trousseau綜合征[5]。本研究發現觀察組中WBC≥11×109/L的比例顯著高于對照組，高WBC血癥是肺栓塞的獨立危險因素，與李娜的研究[6]結果一致，這可能是由于WBC可激活血管內皮細胞和PLT，三個細胞相互作用，促進組織因子、血管內皮生長因子的分泌，從而增加了血栓形成的風險，誘發肺栓塞[7]。DD是臨床上診斷肺栓塞的重要指標，其敏感性較差，特異性很強，對肺栓塞的排除價值較大[8]，本研究發現DD>500ug/L可使肺癌患者肺栓塞發生風險增加3.968倍，是其獨立危險因素，與唐域等的研究[9]結果類似。Sakurai等研究[10]表明DD>2000ug/L可有效預測肺癌患者的預后，隨著DD水平的升高，患者的5年生存率顯著下降。因此，對于肺癌患者而言，監測血DD水平不僅能早期診斷肺栓塞，評估肺栓塞的發生風險，還能預測患者的預后，具有重要的臨床意義。

本研究的隨訪結果表明，觀察組和對照組的中位生存時間分別為6.5和16.3個月，合并肺栓塞的肺癌患者的生存時間明顯短于未合并者，與王峻的研究[11]結果類似。孫薇等[12]回顧性分析了17例肺癌合并肺栓塞患者、20例肺癌患者及10例肺栓塞患者的臨床資料，發現肺癌合并肺栓塞者的中位生存時間為5.8個月，顯著低于肺癌組的14.9個月和肺栓塞組的18.3個月。因此，肺栓塞的預防和早期診斷顯得尤其重要。本研究仍然存在不足之處，首先其為單中心研究，納入例數較少，且對照組中部分亞臨床肺栓塞患者難以排除。

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Analysis of clinical characteristics of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism

NAJian-rong,MAXuan,ZHOUWei

DepartmentofCardiovascularandCerebrovascularDisease,theGeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversityAffiliatedHospital,Yinchuan,Ningxia750002,China

Objective To observe the clinical characteristic of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. Methods 35 patients with primary lung cancer complicated with pulmonary embolism from January 2011 to December 2014 were enrolled in the study as the observation group. Then 80 primary lung cancer patients without pulmonary embolism during the same period were selected as the control group. The general data, the occurrence time of pulmonary embolism, clinical symptoms and signs, laboratory indexes, imaging findings, treatment and prognosis of all patients were recorded. Risk factors of pulmonary embolism in patients with primary lung cancer were screened by single factor analysis and multiple logistic regression analysis. Results Dyspnea (65.7%), cough (62.9%), fever (51.4%) were are the most common symptoms, and the "triad syndrome" accounted for only 8.6% in the observation group. The incidence of dyspnea, fever, irritability, "triad syndrome" in the observation group were significantly higher than that of the control group (P<0.05). In the observation group, the diagnosis of pulmonary embolism was made before the diagnosis of lung cancer in 8 cases (22.9%), simultaneously with lung cancer in 5 cases (14.3%), after the diagnosis of lung cancer in 22 cases (62.9%). Multivariate logistic regression analysis results showed that adenocarcinoma, white blood cell (WBC) ≥ 11×109/L and D - dimer (DD)>500ug / L were the independent risk factors of primary lung cancer patients complicated with pulmonary embolism (P<0.05). The median survival time of the observation group was 6.5 months, which was significantly lower than 16.3 months in the control group (P<0.05). Conclusion Dyspnea, cough, and fever are the common symptoms of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. The first 3 months after lung cancer diagnosis are the peak time for pulmonary embolism. Adenocarcinoma, higher WBC and higher DD are independent risk factors for primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. The survival time of primary lung cancer patients is significantly shorter after complicating with pulmonary embolism.

primary lung cancer; pulmonary embolism; clinical characteristic; risk factor; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.012

750002 寧夏 銀川，寧夏醫科大學總醫院心腦血管病醫院呼吸與危重癥學科

周瑋，pony_doc@126.com

2016-08-25]