HIV陰性的播散性隱球菌病1例

王芳芳 林存智 杜春華 肖寶紅 胡曉玲

HIV陰性的播散性隱球菌病1例

王芳芳 林存智 杜春華 肖寶紅 胡曉玲

隱球菌病是一種世界范圍內廣泛分布的真菌病，隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑應用以及艾滋病患者的增多，隱球菌病的發病率和死亡率明顯增高。大多數國家的發病率在2.9-13.3%，但非洲和一些東南亞國家可達30% ，據估計世界范圍內每年大約能診斷957,900 例患者[1]。由于臨床表現缺乏特異性，且發病隱匿，病程長，容易誤診，造成該病患者死亡率極高。本文介紹1例免疫功能低下伴發播散性新型隱球菌病經醫治無效最終死亡的病例。

病例資料

一、患者，男，73歲，因“間斷發熱、咳嗽1年余”于2015年11月17日收入院。患者1年前開始出現發熱，體溫最高達39℃，伴有咳嗽，無咳痰，無胸痛、胸悶、咯血，于當地醫院行肺CT檢查見左下肺斑片影，圖①-②，診斷為肺炎，給予頭孢唑啉抗感染治療2周后體溫降至正常，復查肺CT左下肺病變吸收好轉，圖③-④。后上述癥狀反復發作，多次于當地二級醫院住院，應用頭孢類、青霉素類、及喹諾酮類藥物抗感染治療，仍有反復發熱，體溫在37℃-38℃之間，反復行肺CT見肺內少量支氣管擴張，有時可見肺內小斑片影，圖⑤-⑥。患者既往體健，否認養鴿史或鴿糞接觸史，自己開地種菜，菜地周圍飼養家禽。入院查體：T 37.6℃，神志清楚，口唇無紫紺。右頸部可及1枚腫大淋巴結，直徑約1.5cm，質韌，無壓痛，活動度好。雙肺呼吸音清晰，未聞及明顯干濕性啰音，心率76次/分，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。神經系統檢查陰性。

二、入院后診療經過

討 論

新型隱球菌屬于條件致病菌，世界性分布，在鳥糞中最常被分離出，在鴿子糞便中分離率最高；此外，在腐敗的蔬菜、水果和水果汁、木材、牛奶制品和土壤中也可分離出。經呼吸道吸入空氣中的隱球菌孢子是隱球菌感染的主要途徑，可以定植于未發生免疫缺陷的宿主，也有部分患者可以在肺內形成肺門淋巴結綜合征，此時患者無臨床癥狀。一旦宿主出現免疫缺陷，定植的病原體可經血流途徑播散到身體的任何部位，最常見的是中樞神經系統，尤其在細胞免疫缺陷的患者更易出現。但也有少部分患者通過創傷性的皮膚接種[2]或吃進帶菌的食物經由消化道播散至全身導致感染。本文報道患者雖無明確的鴿糞接觸史，但有密切接觸土壤及家禽，而且存在嚴重的細胞免疫及體液免疫缺陷，2月內3次查HIV抗體均為陰性，雖未能明確患者免疫缺陷的原因，但其生活方式及免疫功能低下是造成感染隱球菌并在體內播散的主要原因。

隱球菌病尤其是播散性隱球菌病大多發生在免疫受抑制或者存在慢性消耗性疾病的人群，在體內播散可造成全身多種臟器受累，最常累及肺、腦和皮膚，此外較少見的受累器官包括肝、脾、淋巴結、腎[3]、腎上腺[4]、胸膜腔[5]、肋骨[6]等。

播散性隱球菌病診斷標準： 2 個或以上不相鄰的部位感染( 病灶證據) 和血培養陽性和( 或) 血清隱球菌莢膜抗原高滴度或雙份血清有 4 倍以上升高[7]。該患者血液、腦脊液及頸部淋巴結均查見隱球菌，肺內病變因患者基礎狀況極差難以耐受氣管鏡檢查未獲得明確的病理學或細菌學依據，但患者開始應用兩性霉素B脂質體治療后肺內表現好轉，支持肺內病變亦為隱球菌感染。患者有上述多個器官的受累，符合播散性隱球菌病的診斷。

隱球菌病的死亡率非常高，Pongmekin P等也發現即使在免疫功能健全的患者雖經治療死亡率也高達51%[8]。根據2010年美國感染病學會更新的隱球菌病臨床處理指南[9]，對于非中樞神經系統非肺部隱球菌病，若感染部位局限，沒有真菌血癥及免疫抑制狀態，推薦氟康唑治療；對于播散性隱球菌病的處理同中樞神經系統感染治療。該患者淋巴結活檢確診隱球菌病后應用氟康唑600mg每日1次靜脈滴注治療，治療過程中患者進展為播散性隱球菌病，檢測結果提示細胞免疫及體液免疫均明顯受損，故給予患者兩性霉素B脂質體聯合5-氟胞嘧啶，最初患者依從性好、規律用藥時，雖仍有發熱，但最高體溫較前明顯降低，肺CT也提示雙肺內病變吸收好轉，腫大的淋巴結開始縮小。但隨著兩性霉素B脂質體用量的增加，各種副作用逐漸出現，患者難以耐受。更換為伏立康唑治療后，仍未能控制發熱，患者最終治療無效死亡。

[1] Rothe C, Sloan D J, Goodson P, et al. A prospective longitudinal study of the clinical outcomes from cryptococcal meningitis following treatment induction with 800 mg oral fluconazole in Blantyre, Malawi[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e67311.

[2] 佘曉欣, 李秦, 李長榮. 全身播散性隱球菌病死亡1例[J]. 法醫學雜志, 2013, 29(4): 314-315.

[3] Daher Ede F, Nasserala J C, Da Silva Junior G B, et al. Fatal Disseminated Cryptococcosis with Renal Involvement In an Hiv-Infected Patient[J]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2015, 57(4): 365-367.

[4] Ranjan P, Jana M, Krishnan S, et al. Disseminated cryptococcosis with adrenal and lung involvement in an immunocompetent patient[J]. J Clin Diagn Res, 2015, 9(4):4-5.

[5] Chen M, Wang X, Yu X, et al. Pleural effusion as the initial clinical presentation in disseminated cryptococcosis and fungaemia: an unusual manifestation and a literature review[J]. BMC Infect Dis, 2015, 15(1): 385.

[6] 葉嘉, 林慶安, 柳德靈, 等. 新型隱球菌感染所致肋骨骨髓炎1例報告[J]. 中國實用內科雜志, 2013, 33(11): 902-903+913.

[7] De Pauw B, Walsh T J, Donnelly J P, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

[8] Pongmekin P, Chongtrakool P, Santanirand P, et al. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients[J]. J Med Assoc Thai, 2014, 97(1): 36-43

[9] Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(3): 291-322.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.051

266003 山東 青島，青島大學附屬醫院呼吸科

林存智 lindoc@126.com

2016-09-10]