磁刺激技術及磁刺激儀的進展

王偉　田兆惠　陳功

【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2017）03--01

1.磁刺激技術的歷史

人類在醫學實踐中運用磁場的能量有著非常悠久的歷史，傳統中醫的保健和治療手段中就包括磁療。1896年，法國科學家A.d'Arsonval首次將電磁感應線圈產生的變化磁場作用于人體的頭部，觀察到了受試者神經功能的相應變化，病人感覺到了視覺幻覺以及暈眩，一些病人甚至當場昏厥[1]

在此之后的一段時間里，從1902年到1946年的近半個世紀里，S.Thompson等4位學者分別在d'Arsonval工作的基礎上進一步研究了時變磁場對視覺感知的影響，證實了d'Arsonval的觀察結果，他們把磁光幻視描述為“黯淡、閃爍的亮光，呈紅色或者無色”（2]。1947年，美國學者Barlow的研究小組深入研究了磁光幻視的性質，并且提出，這種視覺感受實際上是源自于磁場對視網膜，而非視覺通路中其它神經元的作用[3]。直到1985年，Barker等運用平面線圈對健康人體運動皮質區相應的頭皮位置施加磁場刺激，并觀察到手部肌肉相應的抽動，從而記錄到運動皮質誘發電位（motorevokedpotentials，MEPs）[4]，而這種方法就被稱為經顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）。TMS并沒有如電刺激般讓人體產生明顯的疼痛感，也無需直接接觸式的刺激，因此TMS技術受到國內外神經科學、心理學、精神科學、基礎醫學等學者的青睞，并在諸多臨床領域中不斷拓展其新的使用方法[5]。

2.磁刺激線圈的設計

腦磁刺激是在體外經皮使用強磁場脈沖實現的。產生磁場的方法有很多，但由于磁刺激強度和刺激對象的要求，現有磁刺激儀產生磁場的方法均采用線圈。

磁場空間分布由線圈的幾何形狀和尺寸及被刺激點與線圈的相對位置來決定。為了有選擇的聚焦磁刺激，需要合理設計線圈包括幾何形狀和尺寸，這是磁刺激中線圈設計與優化問題。

最早運用于磁刺激的線圈為單圓形線圈。單線圈感生電場呈渦流狀，并不具有聚焦區域。1988年，Ueno等發明了八字形線圈（figure-eightcoil，FOES），有效提高了磁場聚焦性能。1995年，ChunyeRen和Peter等人設計了一種Slinky線圈，進一步提高了聚焦性，但效率較低，實際的實驗中用得不多。最近有報導稱四葉形線圈的聚焦性更優于八字形線圈，目前關于線圈陣列的研究也是越來越多，但都由于其過于精密的工藝要求而難以得到推廣。

3.磁刺激儀的研究現狀

1982年Polson等研制出用于周圍神經刺激的磁刺激儀，脈沖持續時間是2ms。現在的磁刺激儀，脈沖持續時間更短，一般在100μs左右。這幾十年來，磁刺激儀技術基本上沒有很大變化。現在的磁刺激儀還是由儲能電容器組、線圈和一個控制電容放電的電路組成。但是，為了使刺激聚焦，在線圈的優化上做了大量工作。早期的研究使用圓形線圈，后來，Ueno[6]提出了八字形線圈。八字形線圈比圓形線圈感應出更為集中的電場，因而，使用它可以更好地控制興奮的空間范圍。盡管也有人提出四葉線圈即線圈四翼成葉狀中心對稱、共一個平面，兩翼繞線非同心的八字形線圈和稱為“slinky”的半圓環線圈，商品化的磁刺激儀仍然使用或是改進圓形和八字形線圈。另一個重要進展是重復TMS（TMS）。TMS在1988年首先由美國Cadwell生產，它能夠給出1～50Hz的刺激群，這樣，rTMS將磁刺激應用研究推廣到更廣闊領域。第三個重要進展是使用多個可獨立控制刺激線圈的多通道磁刺激儀[7，8]。多通道磁刺激儀線圈是由19個小圓形線圈組成的六角陣。每個圓形線圈30匝，外徑30mm。比起單線圈刺激，多通磁刺激儀使用一個脈沖或脈沖之間的短暫延遲刺激多個點；抑制沒有選擇刺激位置的場可減少非期望結構興奮產生的干擾。多通道磁刺激儀還可以不用移動線圈快速掃描刺激區，有選擇地開通線圈使刺激場更集中，因而提高了映象分辨率。但多通道磁刺激儀也有一些缺點，主要是功率消耗大，價格昂貴，機械制造復雜，因此，目前還沒有商品化。

4.磁刺激儀的臨床應用

4.1 精神分裂癥 Hoffman等將12例精神分裂癥伴明顯幻聽患者隨機分為TMS刺激組和假刺激組。TMS刺激頻率為1Hz閾下刺激（80運動閾值）、刺激部位為左顳頂葉，結果發現TMS刺激組患者幻聽可緩解數周，而假刺激組患者癥狀無改善。有人對精神分裂癥伴抑郁患者行低頻（1Hz）TMS治療，其刺激部位為右前額葉，共10d；結果顯示抑郁癥狀明顯改善，但精神分裂癥的主要癥狀無緩解[9]。

4.2 抑郁癥 Bickford等在1987年首先提出TMS可能影響人的情感[11]。已有許多證據表明抑郁癥與右利患者的左前額葉皮層功能障礙有關。主要有：抑郁癥患者左額葉皮質糖代謝水平與漢密爾頓抑郁（HAMD）評分呈負相關；功能影像學檢查顯示，抑郁癥患者左前額葉皮層局部血流灌注降低，且與病變程度相關；左額葉前區包括左背側額前區皮質和皮質下區域的損害與中風后抑郁癥明顯相關；在抑郁癥的電休克治療中發現，左側電休克較右側有效。這些研究對TMS治療抑郁癥選擇左前額葉為最佳刺激部位提供了客觀依據。

總之，TMS治療抑郁癥顯示出初步的療效，并且無創傷、無痛苦、無副作用，但仍有許多問題有待解決，如TMS最合適的刺激強度、刺激頻率和刺激脈沖數目，這些研究將使TMS治療抑郁癥得到進一步完善[12]。

4.3 強迫癥 Greenberg等1997年研究，在不同的時間里，對12例OCD病人分別給予右側前額葉、左側前額葉和枕葉（對照）單次TMS（20Hz，80%MT，2s/min，20min）持續治療。結果接受右側前額葉刺激時，病人的強迫意向明顯減少，效果可持續8h，且所有病人的情緒也得到改善。但接受左側前額葉刺激時，強迫意向癥狀改善不明顯且短暫。但右側前額葉刺激對其他強迫觀念及強迫行為無效。提示OCD治療的大腦偏側性。Sachdev等發現，單次刺激治療不能明顯改善OCD病人的強迫癥狀；且左右側刺激無顯著性差異，并據此提出采用雙線圈（dT-MS）分別或同時刺激雙側前額葉皮層，效果可能優于單側刺激。但Alonso等隨后進行的雙盲對照研究，沒能驗證這一結果。以上三個臨床試驗研究均為小樣本，入選病例無統一標準（是否與抑郁癥共病、是否服藥、是否為難治病例、強迫癥狀是否差異），TMS刺激參數不同等因素是造成試驗結果差異的原因。TMS對OCD治療效果需要進一步的設計科學、多中心、大樣本的雙盲、對照研究來評價。TMS用于OCD的研究和治療已展示出潛在的應用價值[10]。

4.4 癲癇 臨床上，目前的抗癲癇藥物并不能完全控制癲癇發作，特別對于難治性癲癇。同時，藥物有較多的不良反應。手術治療也只適合一小部分病人。而低頻TMS能降低大腦皮質興奮性，可能是誘導單突觸長時程抑制發生作用。因此，TMS治療癲癇是一種新的嘗試[13]。已有許多研究發現低頻、低輸出強度的TMS降低運動皮質的興奮性，并沒有誘發癲癇發作，高頻、高輸出強度的刺激及同一部位連續多次刺激有誘發或加重癲癇發作的危險性[14]。經顱磁刺激可以用來闡明抗癲癇藥物的作用機制（離子通道阻滯劑還是神經遞質調制劑），定量各個患者的生理效應，在藥物研究中顯示出潛力。TMS通常不直接興奮皮質脊髓神經元，而是通過突觸傳遞間接使皮質錐體細胞興奮。

4.5 運動障礙疾病

4.5.1 帕金森氏病（PD） TMS在PD治療中的應用最早可以追溯到1994年，在6例PD患者中應用TMS顯著減輕了運動時間和反作用。其后有眾多神經科專家采用各自的方式將TMS應用于PD的治療，獲得不同的結果[15]。初步研究證實，TMS可以改善PD的運動障礙癥狀。Siebner等對TMS治療作用機制進行了探討，發現TMS能夠延長PD病人的靜息期，這提示TMS可能通過提高皮層運動系統的興奮性而改善運動障礙癥狀[16]。蘇州大學附屬第二醫院神經內科，用1HzTMS技術治療30例PD患者共10d，另選擇15例PD患者為假刺激組，15名健康者為對照組。結論PD患者大腦皮質興奮性升高，低頻TMS可部分抑制這種改變，但TMS對評定早期PD患者大腦皮質興奮性尚不敏感[17]。綜合當前的磁刺激治療試驗，TMS治療PD患者的療效和機制可能與調節皮層的興奮性有關，如改善丘腦、基底節區的血液循環，影響腦內兒茶酚胺的代謝，促進同側內源性多巴胺釋放，使同側尾狀核周圍多巴胺增多，并可以抑制大腦內神經系統多巴胺的分解，同時還可調節患側紋狀體蒼白球直接環路和間接環路的興奮性，改善運動障礙等臨床癥狀。另有作者認為TMS可以改善PD患者的運動反應時間，抑制運動皮層區不自主的神經元異常放電引起的震顫[18]。

總之，低頻TMS不僅可以暫時改善PD患者的臨床癥狀，而且停止刺激后相當長的一段時間內仍在起作用，這為PD患者提供了一種新的非藥物治療方法[14]。

4.5.2 局部肌張力障礙 Siebner等對書寫痙攣患者運動皮層予以1Hz、低強度TMS，發現20min后部分患者皮層興奮性降低，書寫壓力減輕。也有人報道低頻TMS可減少抽動癥的發作頻率，其機制可能與低頻TMS抑制大腦皮層運動區過度興奮有關[16]。

4.6 其他

4.6.1 慢性疼痛綜合征 Rollnik等用20HzrT-MS治療慢性疼痛綜合征患者，可使其臨床狀況改善。

4.6.2 腦損傷后抑郁癥 四川南克川北醫學院附屬醫院探討TMS對輕型顱腦外傷后抑郁（MTBID）患者的治療效果，結論TMS對MTBID患者有治療作用[19]。四川省瀘州市瀘州醫學院附屬醫院康復醫學科，應用低頻TMS對腦損傷后抑郁癥患者進行治療，結論低頻TMS可以減輕腦損傷抑郁癥患者抑郁癥狀，提高生活質量[20]。

5.磁刺激儀的展望

TMS是根據在腦外頭皮上產生時變強磁場在腦內感應出電場直接調控未損傷大腦的一項無創新技術，迅速的應用研究顯示出發展前景。但它也存在一些問題，最根本的是聚焦性問題。目前研究肯定的結論是，影響聚焦性的因素是線圈的幾何形狀和尺寸、磁刺激組織的導電特性、磁刺激時線圈的置放位置、八字形線圈是目前使用的有良好聚焦性的線圈。小線圈聚焦性好；隨著刺激點距線圈的距離的增加，聚焦性變差。因此，解決聚焦性問題只有朝著優化線圈、針對不同磁刺激部位選擇合理的線圈置放位置努力。另一方面，解決聚焦性問題還需要統一的評價線圈聚焦性的標準。由于現有的磁刺激儀沒能完全解決聚焦性問題，隨之而來是磁刺激興奮點定位問題。興奮點定位問題有待于磁刺激機制的研究。另外，MITAI實驗室[52]和芬蘭的BioMag實驗室[21]結合成像配準技術正開展配準的TMS研究，它是通過三維MRI與線圈位置相配準，精確定位磁刺激點。磁刺激另一問題是安全，尤其是rTMS。目前認為單脈沖TMS是安全的，而rTMS可能有不利影響。已知TMS負作用有誘發疾病發作、不舒適的中度頭痛和來自線圈的“咔嗒”聲。磁刺激安全與磁刺激強度、脈沖頻率、脈沖持續時間、脈沖間隔和脈沖總數有關。由于安全問題，TMS和rTMS臨床應用在美國還未得到食品和藥物管理局的批準，目前需要通過批準的臨床試驗正在進行中。盡管這些問題，TMS能夠非侵入的調控大腦使它成為認識大腦、腦基礎研究的有力工具。初步令人鼓舞的治療結果顯示出潛在的商業利潤。TMS進一步發展依賴于磁刺激儀技術本身的完善和深入研究磁刺激基理、擴大臨床應用。而這些都有待于研制出聚焦的、能精確定位的磁刺激系統。新一代磁刺激儀已初露端倪，它是利用圖像技術計劃刺激參數，顯示結果的解釋，建立實際電磁場模型和計算機輔助瞄準的磁刺激儀。

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