從作用機制扼住抗腫瘤治療心血管毒性的“源頭”

蘇暄

抗腫瘤藥物所致心臟毒性已成為人們日益關注的問題。2012年，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）發布歐洲化療、放療及靶向藥物所致的心臟毒性臨床實踐指南；美國MD Anderson癌癥中心、紀念斯隆一凱特琳癌癥中心及歐洲腫瘤研究所等幾大腫瘤專科治療中心已經建立了完整的心臟病學單元，以應對腫瘤藥物所致心臟毒性；從國際情況看，北美國際心臟一腫瘤學會及加拿大心臟一腫瘤網絡相繼成立，美國心臟病學院（ACC）以及其他眾多學會與期刊近期更是專門發出述評與呼吁。腫瘤心臟病學（Onco-cardiology）由此應運而生。

2016年11月18-19日，由大連醫科大學附屬第一醫院、大連醫科大學心血管病醫院等主辦的第一屆中國腫瘤心臟病學會議（CCOC2016）在大連召開。首次在國內聯合心血管病學和腫瘤學的眾多專家共同參與，來自海內外相關影像科、放療科、血液科、心外科、心內科等多領域的專家學者共同見證了此次學術盛宴。

開幕式學術報告會上，大連醫科大學副校長劉強教授介紹了抗腫瘤治療的心臟毒性相關基礎研究進展。他表示，隨著腫瘤靶向藥物和免疫藥物等新型治療方式的出現，治療藥物引起心臟損害的相關報道也在增多。很多靶向藥物在II、III期臨床研究時，最大的擔憂是引起心臟毒性。以往在設計抗腫瘤分子靶向藥物時未考慮造成的心臟損傷，如曲妥珠單抗（赫賽汀）可誘發慢性心力衰竭。此外，免疫藥物的心臟毒性也引起了研究者的關注。2016年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）報道了PD-1（程序性死亡分子1）所致的心臟毒性。未來在腫瘤藥物研發階段如何預防心臟毒性，可能將成為一個重大課題，心血管和腫瘤兩大學科的合作將會解決很多問題，為患者帶來更多獲益。

明確機制。預防靶向藥心臟毒性

從傳統抗腫瘤藥物相關的心血管毒性（CTACVT）的不同臨床表現來看，抗腫瘤藥物分為蒽環類及其衍生物[如阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌，心血管損傷有左室功能不全（LVD）、心力衰竭（發病率0.2%-8.7%）、急性心肌炎、心律失常]；抗代謝藥物[如5-氟尿嘧啶注射液（5-FU）、卡培他濱、阿糖胞苷，心血管損傷為心絞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭（HF）、心臟驟停、心肌癥、心肌心包炎、心源性休克1；紫杉類（紫杉醇、多烯紫杉醇，心血管損傷為HF、心肌缺血、LVD、心律失常）；長春堿類代表藥物有長春花堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱，心血管損傷為心肌缺血、左室功能不全、心律失常）；烷化劑代表藥物有環磷酰胺、異環磷酰胺，心血管損傷有左室功能不全（發病率7%～28%）、心包積液、心包心肌炎；鉑類（如順鉑、卡鉑，心血管損傷為心肌缺血、卒中、血栓形成）。

新的腫瘤靶向治療是指針對導致癌變的環節，如細胞信號傳導通路、原癌基因等，抑制腫瘤生長的治療模式。特點是特異性強、療效顯著。目前作為全球研究熱點，未來誕生并應用到臨床的靶向藥物會越來越多，必須關注靶向藥物引起的心臟損傷。在抗腫瘤藥物當中，從傳統代謝類藥物到小分子抑制劑，主要的心臟毒性是影響線粒體功能、損傷內皮細胞、引起冠脈痙攣。

腫瘤靶向治療主要分為兩類，一類是抗體類。抗體類藥物的代表有曲妥珠單抗（赫賽汀）和貝伐珠單抗。曲妥珠單抗的心血管損傷有心律失常、心力衰竭（發病率0.5%-4.0%）、左室功能不全（發病率1%-30%）、心律失常（發病率2%-8%）、心肌梗死（發病率1%）、心源性猝死（發病率<0.1%）和三尖瓣返流（發病率1%）；貝伐珠單抗的心血管損傷有高血壓（發病率20.0%-26.0%）、血栓栓塞（發病率<1.0%-1.9%）和左室功能不全（發病率<1.0%～2.2%）；另一類是酪氨酸激酶抑制劑（TFO）。TKI的代表伊馬替尼、索拉非尼和舒尼替尼也出現了心血管損傷的報道。伊馬替尼易造成的心血管損傷有高血壓、心力衰竭或左室功能不全（發病率0.5%-1.7%）、血管性水腫；索拉非尼的心血管損傷表現有高血壓（發病率10.4%-24.0%）、左室功能不全（發病率1%-11%）；舒尼替尼的不良反應為血栓栓塞（發病率<1.0%-1.7%）。

2014年國際《抗癌研究》（Anticancer Research）雜志一篇文獻對常用的分子靶向藥物心血管毒性進行了概述。文中指出，貝伐珠單抗（bevacizumab）是血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，用于治療結腸直腸癌（colorectal cancer）、非鱗非小細胞肺癌（NSNSCLC）、腎細胞癌（RCC）、多形性膠質母細胞瘤。心血管毒性主要表現為發生高血壓的風險較高（RR=5.38）。曲妥珠單抗（trastuzumab）主要用于治療原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性的乳腺癌，誘導的心血管毒性主要表現為左室功能不全而發生的心力衰竭（RR=2.5）。拉帕替尼（1apatinib）的作用機制是抑制細胞的人類表皮生長因子受體-1（ErbB-I）和HER2（ErbB-2）的ATP位點。用于治療乳腺癌、胃腸間質瘤（GIST），心血管毒性表現為左室功能不全（發病率1.7%）；舒尼替尼（sunitinib）作用靶點是血管內皮生長因子受體（VEGFR）、受體酪氨酸激酶（RTK），主要治療腎細胞癌（RCC）和胃腸間質瘤（GIST）。心血管毒性有高血壓、心力衰竭、QT間期延長綜合征，發生高血壓風險較高（RR=22.72）、心力衰竭（RR=4.1）。索拉非尼（sorafenib）的作用靶點是RTK、VEGFR，適應證為腎細胞癌、肝細胞癌、甲狀腺癌，心血管毒性表現為高血壓（RR=1.81）。

帕唑帕尼（pazopanib）的作用靶點是血管內皮生長因子受體（VEGFR）、受體酪氨酸激酶（RTK），主要治療腎細胞癌（RCC）、軟組織肉瘤、高血壓（發病率為35.9%）。凡德他尼（vandetanib）作用于VEGFR-2、EGFR-2和酪氨酸激酶受體基因（RET），已獲批用來治療非小細胞肺癌（NSCLC），心血管毒性為QT間期延長綜合征（發病率為16.4%）、高血壓；克唑替尼（crizotinib）作用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的非鱗非小細胞肺癌（NSNSCLC），心血管毒性為QT間期延長綜合征、心動過緩（心率平均下降，每分鐘僅26.1次）。伊馬替尼（imatinib）是小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，主要治療慢性髓系白血病（CML），心血管毒性表現為左室功能不全（總體發病率1.7%）。

劉強教授指出，目前臨床上也有一些防治靶向藥心臟毒性的常用藥物，如B-受體阻滯劑、血管收縮轉化酶抑制劑（血管擴張的一類藥，用于治療高血壓和心力衰竭）、AMPK激動劑、AMP激活的蛋白激酶、血小板源性生長因子-B、沙利度胺（thahdomide），但這些藥物不是靶向藥物心肌保護的特異性藥物，對這些靶向藥物致心臟損傷的機制尚不明確。

預防抗腫瘤靶向藥物的心臟毒性必須先了解其作用機制，進行有針對性的解決。2014《美國心臟協會雜志》（J Am Heart Assoc）的一篇文章闡述了靶向VEGF治療導致心臟毒性的作用機制。文中指出，支持索拉非尼和舒尼替尼誘導心臟毒性機制的基本證據是促血管生長因子（VEGF）抑制、血小板源生長因子（PDGFR）信號抑制、受損的促存活信號、c-kit信號抑制，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性的變化會影響到能量代謝的調節和線粒體功能的改變。索拉非尼和舒尼替尼在隨后的高血壓、左室功能不全、左室后負荷增大中的確切作用尚不明確，但多個研究表明，舒尼替尼對心功能的惡化主要發生在壓力超負荷的設定下。為找出減輕索拉非尼和舒尼替尼誘導的心臟毒性（高血壓和心功能不全）的潛在治療藥物，研究者進一步探討以索拉非尼和舒尼替尼為代表的內皮生長因子（VEGF）信號通路抑制劑誘導心臟毒性的機制。研究發現，舒尼替尼和索拉非尼誘導心臟毒性繼發于多個潛在的機制：c-kit活性降低、AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）抑制劑調節能量代謝和促凋亡作用、左室后負荷增加、PDGFR-B（B型血小板源性生長因子受體）抑制劑/周細胞功能障礙、血管內皮生長因子（VEGFR）抑制劑。

2015年《世界臨床病例報告雜志》（Worml，ClinCases）的一篇文章闡釋了原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER-2）抑制劑的作用機制。該文介紹了負責各種生物過程涉及細胞周期調控、細胞凋亡、細胞生長、侵襲和血管生成的通路，以及藥物和相應的化合物靶向HER-2網絡的實例。表皮生長因子受體（EGFR）家族包括HERl-4，HERI（ErbBl）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）是跨膜酪氨酸激酶受體，此類受體在細胞的惡性轉化中發揮著重要作用，高表達于上皮細胞腫瘤，如非小細胞性肺癌、乳腺癌、頭頸癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質細胞瘤等。EGFR-TKI代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。HER2基因編碼具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白人類表皮生長因子受體-2（HER2），可啟動酪氨酸激酶調控的信號轉導系統。HER2基因擴增及蛋白過度表達會過度傳遞信號，刺激癌細胞增殖。曲妥珠單抗能特異結合于HER2受體細胞外段干擾HER2與其他ErbB家族成員形成異源二聚體，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。

促血管生長因子（VEGF）在血管內皮和內皮細胞中發揮著許多不同的作用，VEGF可誘導增加許多不同的內皮細胞基因表達，刺激內皮細胞遷移和生長。VEGF已被證實能通過釋放氧化亞氮和前列腺素來誘導活體外血管舒張，將VEGF注射人大鼠體內可造成短暫的心動過速、低血壓和心臟輸出量的減少。

2014美國《心力衰竭》（J Cardiac Fail）雜志和2016《腫瘤學與血液學評論》（Crit Rev OncolHemaWl）等報道，靶向HER-2治療所致心臟毒性的發生率如下：曲妥珠單抗致心臟毒性為2%-28%，拉帕替尼的心臟損傷發生率為1.5%～2.2%，帕妥珠單抗（pertuzumab）的心臟損傷發生率為0.3%-14.5%，Ado-TrastuzumabEmtansine（T-DMI）的心臟損傷發生率為1.7%。

曲妥珠單抗主要用于治療HER2過表達的轉移性乳腺癌、轉移性胃癌等，能顯著改善預后。其作用機制是抑制HER2受體下游信號通路、誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、抑制新生血管生成和損傷DNA的修復等。但心臟毒性是曲妥珠單抗治療最為常見的不良反應，其原因在于心肌細胞上亦有大量的HER2受體。曲妥珠單抗誘導心臟毒性主要表現為心功能不全以及心率異常的體征和癥狀，如心悸、胸悶、心動過速、心律失常等。曲妥珠單抗是抗ErbB2/HER2（原癌基因人類表皮生長因子受體2）的單克隆抗體，其導致內皮功能紊亂的作用機制（JCardiac Fail，2014）如下：抑制HER2受體，降低內皮一氧化氮合成酶（eNOS）表達，減少一氧化氮（NO）的生物功能，增加血管緊張素Ⅱ（ANGII）和活性氧產物（ROS），從而導致血管內皮功能紊亂，全身血管阻力和后負荷增加，加大心肌的工作量，減少冠狀動脈微血管血流量，最終導致充血性心力衰竭。因此，預防曲妥珠單抗的心臟毒性應該從這些機制去思考。

免疫治療：過度激活免疫細胞可導致心肌炎

腫瘤免疫治療2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破之首，有望成為繼手術、化放療和靶向治療后腫瘤治療領域的一項革新性治療手段。CTLA-4、PD-1、PD-L1等熱門靶點備受關注，一批針對這些靶點的腫瘤免疫治療藥物已獲準用于臨床，在黑色素瘤和非小細胞肺癌治療中顯示出抗腫瘤活性。以往認為通過免疫細胞和腫瘤細胞的相互作用，免疫細胞可以殺死腫瘤細胞，但后來發現有抑制性免疫細胞，也就是免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細胞入侵后利用這種機制抑制免疫細胞，逃脫人體免疫系統的圍剿。那么通過抑制性免疫細胞的抑制劑，可以重新激活免疫細胞殺滅腫瘤細胞。免疫治療主要有兩類治療途徑：一是免疫檢驗點單抗治療，免疫檢驗點抑制劑藥物可解除這種對免疫細胞的抑制作用，重新激活免疫細胞，消滅腫瘤細胞。如抗CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原4）的依匹木單抗、曲美母單抗。二是嵌合抗原受體的自體T細胞療法（CAR）。將患者的T細胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白，經過嵌合蛋白修飾的T細胞能識別攻擊帶有CDl9抗原的腫瘤細胞。如針對PD-I和PD-LI的單抗，目前有納武單抗、帕母單抗和MEDl4736。

免疫藥物的作用機制都在T細胞上，那么T細胞是如何影響到心臟功能的？在癌癥的免疫療法中，治療的標靶是人體的免疫系統，而不是直接針對腫瘤，這種新的治療會促使T細胞和其他免疫細胞來對抗腫瘤。劉強教授指出，聯合用藥的治療效果優于單藥，但過度激活免疫細胞又會導致心肌炎。

2015年4月，Michael A.Postow等在線發表在《新英格蘭醫學雜志》的一項研究稱，PD-I抑制劑聯合用藥治療黑色素瘤優于單藥；而2016年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）一項新研究結果證實，PD-1聯合療法存在潛在致命心臟損傷。研究指出，PD-1抗體納武單抗（nivolumab，opdivo）和CTLA-4抗體依匹木單抗（ipilimumab，yervoy）的聯合使用帶來了罕見的心臟損傷風險。截至2016年4月，接受nivolumab和ipilimumab治療（包括單一用藥和聯合用藥）的20594名患者中，18例（0.09%）出現了嚴重的心臟炎癥（心肌炎），而且，在接受聯合用藥的患者中更加嚴重和常見（0.27%），兩名黑色素瘤患者聯用nivolumab和ipilimumab首次劑量的2周后死于心臟疾病（心肌炎）。心電圖顯示完全性心臟傳導阻滯（completeheart block），室性心動過速（ventricular tachycardia），心肌淋巴細胞浸潤（1ymphocytic infliction 0fthemyocardium），輔助淋巴細胞（CD3+T cells）浸潤。

在nivolumab單一用藥（n=17620）和聯合ipilimumab（n=2974）治療黑色素瘤的患者中，心肌炎（myocarditis）發生率在單藥或聯合用藥中分別為10（0.06%）陽8（0.27%）例，致死性事件分別為1（<0.01%）和5（0.17%），其中6名心肌炎患者合并肌炎（myositis）。肌炎發病率在單藥或聯合用藥中分別為27（0.15%）和7（0.24%）例，致死性事件為2（0.01%）和1（0.03%）例。

2016年《腫瘤免疫學與免疫治療》（Cancer Immunol Immunother）雜志介紹了惡性黑色素瘤免疫治療機制。《美國癌癥研究》（Am J Cancer Res）雜志2016年的一篇文章概述了惡性黑色素瘤免疫治療藥物。依匹木單抗（ipilimumab）是IgGl型的細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）單克隆抗體，作用機制是通過與CTLA-4結合，阻斷CTLA-4與其配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結合，促進T細胞的活化與增殖，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應。曲美母單抗（tremelimumab）為IgG2型的完全人源抗CTLA-4單克隆抗體。lgG4型PD-I抑制劑納武單抗（nivolumab）與T細胞表面的PD-I結合，從而阻斷PD-LI/PD-L2觸發的免疫抑制信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤活性。同為lgG4型PD-I抑制劑帕母單抗（pembrolizumab）則抑制CTLA-4與CD80和CD86結合，激活T細胞的抗腫瘤反應。lgGl型PD-1抑制劑MEDl4736（durvalumab）可抑制PD-1與PD-LI和PD-L2結合，激活T細胞的抗腫瘤反應。目前新的PD-I抑制劑Keytruda已獲批應用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌、經典型霍奇金淋巴瘤。

劉強教授強調，腫瘤治療相關的心血管并發癥有心肌損傷、心功能失調和心力衰竭，心臟瓣膜病、心律失常（特別是導致QT間期延長的藥物）、冠狀動脈疾病、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管病和卒中、肺高血壓和其他心血管疾病。腫瘤與心血管疾病在臨床上經常“碰面”，心血管疾病和腫瘤有共同的危險因子，如遺傳易感性、吸煙、肥胖、糖尿病、高齡、久坐不動的生活方式等，因此開展心臟腫瘤學的研究勢在必行。如何減少腫瘤治療相關心血管毒性？他認為，首先要消除認知差距，制定限制腫瘤治療相關心血管毒性的策略，開展腫瘤治療相關心血管毒性的預防、治療、監測，找到相關預測性生物標記。

其次，現在較多關注靶向藥物或其他藥物對心臟的損傷，卻很少關注放療對心臟的影響，迄今為止相關指南仍未出臺；第三，傳統化療和新靶向化療在殺死腫瘤細胞的同時也會對心臟和血管造成影響。另外，腫瘤本身對心臟也有影響，比如導致卒中或腫瘤轉移至心臟，而且心臟自身也會長腫瘤，其中的20%～30%為惡性腫瘤。因此，心血管和腫瘤兩大學科密切合作，促進腫瘤心臟病學的快速發展，將在很大程度上幫助臨床醫生更好地應對復雜疾病的挑戰。