脫氫表雄酮在卵巢儲備功能減退患者中的應用研究進展

許曉璐，劉蕓

(1.福建中醫藥大學研究生院，福州 350108；2.南京軍區福州總醫院婦產科生殖中心，福州 350001)

脫氫表雄酮在卵巢儲備功能減退患者中的應用研究進展

許曉璐1，劉蕓2*

(1.福建中醫藥大學研究生院，福州 350108；2.南京軍區福州總醫院婦產科生殖中心，福州 350001)

卵巢儲備功能減退(DOR)、卵巢低反應(POR)是輔助生殖技術(ART)治療過程中的難點。近年有研究報道，對于輔助生殖技術治療中卵巢功能減退和卵巢低反應的婦女通過各種類型雄激素包括睪酮和脫氫表雄酮(DHEA)補充的預治療可增加獲卵數，改善胚胎質量，提高妊娠率和活產率，但有部分研究持反對意見，認為添加雄激素未能改善卵巢儲備功能減退患者體外受精治療的結局。本文對近年來DHEA在DOR患者中的應用研究進展做一個綜述。

輔助生殖技術； 卵巢儲備功能減退； 卵巢低反應； 脫氫表雄酮

(JReprodMed2017，26(4)：382-386)

婦女延遲生育成為人口的發展趨勢，尋求生育治療的高齡婦女人數顯著增加。年齡>35歲目前是臨床上公認的女性生殖衰老的預測指標之一，2015年美國婦產科醫師學會(ACOG)新定的“卵巢儲備檢測”臨床實踐指南中指出，有生育要求、年齡>35歲，但半年內未孕的女性，是卵巢儲備功能減退(DOR)的高危人群，有必要進行積極的卵巢功能檢測及采取干預治療措施[1]。DOR以及控制性促排卵(COH)過程中卵巢低反應(POR)，給輔助生殖技術(ART)帶來了巨大的挑戰。近年有研究報道對于ART治療中DOR和POR的婦女通過脫氫表雄酮(DHEA)補充的預治療可改善臨床結局，也有部分研究持反對意見，本文對DHEA在DOR患者中的應用研究進展做一綜述。

一、卵巢儲備功能和卵巢反應性

卵巢儲備功能是指卵巢內存留卵泡的數量和質量，反映女性的生育能力。卵巢內存留的可募集卵泡數量減少、卵母細胞質量下降，導致生育能力降低或出現過早絕經的傾向，稱為DOR。目前國際上沒有一個統一的DOR診斷標準，在進行IVF-ET治療過程中DOR表現為POR，即COH過程中卵巢對外源性Gn刺激反應低下的病理狀態，臨床表現為所需Gn劑量增加，獲卵數少，卵母細胞質量下降，胚胎著床率低，流產率增加，分娩率下降[2]。2011年歐洲人類生殖和胚胎學會(ESHRE)和美國生殖醫學會(ASRM)討論并制定了一個有關POR的診斷共識即博洛尼亞共識[3]：滿足以下3條中的2條即可診斷為POR：(1)高齡(≥40歲)或存在卵巢反應不良的其他危險因素；(2)前次IVF周期卵巢低反應，常規方案獲卵數≤3個；(3)卵巢儲備下降[竇卵泡計數(AFC)<5～7個或抗苗勒氏管激素(AMH)<0.5～1.1 mg/L]。研究報道雄激素缺乏是DOR的表現之一[4]，使用雄激素(A)預處理有利于患者助孕治療結局的改善，近年來應用DHEA預處理DOR患者逐漸受到關注。

二、DHEA的生理作用

DHEA是人體血循環中含量最豐富的甾體物質，是甾體激素合成必需的底物，成年女性DHEA 70%～90%來源于腎上腺皮質網狀帶，10%～30%來自卵巢，大腦中也可合成少部分DHEA[5]。在下丘腦-垂體-腎上腺神經內分泌軸調控下由腎上腺皮質網狀帶中的細胞色素P450為主酶催化膽固醇合成，DHEA合成后主要以DHEA硫酸酯(DHEA-S)的形式進入血循環中，到達外周靶器官細胞內，在酶的作用下轉換為DHEA，后者在類固醇激素代謝酶作用下轉化為睪酮、雄烯二酮、雌酮、雙氫睪酮和雌二醇進一步發揮作用[6]。類固醇激素合成見圖1。大部分雄烯二酮來自DHEA，只有極小的部分來自17α-OH孕酮，所以體內幾乎所有雌激素和雄激素均來自DHEA[7]。

類固醇激素代謝酶多存在于內質網中，少數在線粒體中，DHEA轉化成類固醇激素大部分在內質網內完成，少數在線粒體內完成[8]。DHEA最早由Butenandt于1931年分離提取出來，其受體尚未明確，但其轉化為雄激素或雌激素后通過雄激素受體(AR)或雌激素受體(ER)發揮作用已被證實[9]，也有研究表明DHEA可直接作用于AR和ER[10-11]。育齡期女性體內DHEA水平隨年齡增長明顯下降[12-14]，其分泌無負反饋調節機制，當血清DHEA水平降低機體缺乏DHEA時，只有予外源性補充治療[15-16]。DHEA的生理功能和在卵巢中的作用至今仍未完全闡明，作為雄激素前體，其可提高卵泡內雄激素濃度，后者在卵泡發育過程中起重要作用[17]，但具體機制尚不明確。研究表明DHEA在婦科疾病、內分泌疾病、風濕免疫性疾病及皮膚病治療中有一定應用價值[18]。

三、DHEA在生殖醫學中的應用

2012年一項對全球45個國家的196個IVF中心的調查[19]指出，有超過四分之一(25.8%)的生殖中心在進入IVF周期前聯合使用DHEA并且有一定的效果。DHEA在美國作為非處方藥(OTC)類保健品，在歐洲部分國家只能作為處方藥[20]，DHEA的安全性、常規口服劑量及使用時間尚未明確。Cochrane數據庫2015年收錄的一篇研究[21]指出目前仍沒有足夠證據指導臨床常規在DOR患者中應用DHEA。應用DHEA后機體會發生何種變化？結論并未統一。

圖1 類固醇激素合成示意圖

1. 甾體激素水平的變化

根據“雙細胞-雙促性腺激素”學說，DHEA是甾體激素合成必需的底物[22]，如果DHEA異常低下，可導致甾體激素合成不足。理論上DOR患者補充DHEA后甾體激素合成增加，但是機體存在復雜調控機制，具體如何變化仍無定論。Casson等[23]首次報道了使用DHEA后5例POR患者促排周期中雌激素峰值增加2倍，Yeung等[24]對原發性卵巢功能不全(OI)患者進行的研究結果顯示DHEA組血清E2，T及DHEA-S水平均顯著高于安慰劑組，但是Wiser等[25]對POR患者的RCT研究及安錦霞等[26]對DOR患者的隨機對照研究結果顯示口服DHEA組與對照組相比血清E2水平無統計學差異。另有Weissman等[27]自身前后對照研究顯示服用DHEA后Gn第5天血清P及HCG日血清P均升高，前后周期早晚卵泡期血清P水平無統計學差異，而聶明月等[28]自身前后對照研究顯示前后周期HCG日P水平無統計學差異。

2. AMH，AFC，FSH的變化

FSH、AMH及AFC是預測卵巢儲備功能的指標，目前認為AMH 結合AFC 是評價卵巢儲備功能靈敏度和特異度最好的2個指標[29]。DOR患者應用DHEA后AMH、AFC、FSH是否發生變化？如何變化？變化機制如何？Gleicher等[30]研究結果顯示口服DHEA后AMH水平顯著提高，升高水平與口服時間呈正相關，年齡<38歲者升高更明顯，其中行IVF治療獲妊娠者較未獲妊娠者血清AMH增加更顯著，作者提出血清AMH水平可作為口服DHEA后預測卵巢儲備功能改善及妊娠機會增大的指標。Yeung等[24]研究顯示口服DHEA組AFC顯著增加，但血清AMH和FSH與對照組比較無統計學差異。胡蓉等[31]自身前后對照研究結果顯示DOR患者經DHEA 輔助治療后AFC顯著增加，宋暉等[32]自身前后對照研究顯示口服DHEA后FSH值下降，AFC增加，與聶明月等[28]及張平等[33]自身前后對照研究中FSH及AFC變化得出相同結論。

3.Gn總量及Gn天數的變化

臨床上DOR患者COH過程中所需Gn總量較大，Gn天數較長，若服用DHEA后卵巢反應性改善，則所需Gn量減少，Gn天數縮短，但是現有研究尚未得出一致結論。安錦霞等[26]、聶明月等[28]及宋暉等[32]研究均提示DHEA組Gn用量有降低趨勢，Gn天數有減少趨勢，但無統計學差異。董娟等[34]Meta分析結果顯示DHEA組與對照組比較Gn總用量減少。

4.獲卵數及受精率的變化

DOR或POR患者行IVF/ICSI治療獲卵數少，卵母細胞質量差，受精率低，服用DHEA可否增加獲卵數，提高受精率？Casson等[23]研究顯示POR患者口服DHEA后周期獲卵數增加1倍。Barad等[35]自身對照研究顯示DHEA治療后周期獲卵數、受精率較前一周期顯著增加，宋暉等[32]研究顯示DHEA組與對照組比較獲卵數顯著增加，受精率呈升高趨勢但無統計學差異，與聶明月等[28]及胡蓉等[31]研究結論相似。安錦霞等[26]研究提示DHEA組IVF受精率高于對照組，但是Weissman等[27]研究結果提示成熟卵母細胞(MII)數及獲卵數在自身前后對照及DHEA組與對照組之間無統計學差異。

5.胚胎數，優質胚胎率，臨床妊娠率，活產率，流產率的變化

Barad等[35]及聶明月等[28]研究提示DOR患者服用DHEA后可移植胚胎數及胚胎評分顯著增加。Gleicher等[36]研究采用胚胎植入前遺傳學篩查(PGS)方法篩查染色體的研究結果顯示DHEA能顯著減少胚胎染色體非整倍體的數目和比例，短期應用DHEA(4～12周)降低非整倍體性效應最顯著。Wiser等[25]研究顯示口服DHEA后胚胎質量有所提高，活產率顯著增加。張平等[33]研究提示DHEA提高IVF-ET妊娠率，降低流產率。胡蓉等[31]研究顯示口服DHEA后臨床妊娠率顯著提高，但周期取消率及流產率無統計學差異，與安錦霞等[26]及宋暉等[32]研究結果基本相似。

四、展望

目前面對DOR患者卵母細胞質量差、胚胎質量差的問題臨床仍沒有很好的解決方法，可喻為不孕癥治療過程中的Cancer，近年來DHEA在生殖領域的應用不斷增多，其有效性仍存在爭議。從理論上說，應用DHEA有助于DOR患者獲卵數的增加，ART治療過程中應用DHEA預治療后臨床妊娠率似乎未見提高，其是否提高卵母細胞質量以及口服DHEA后機體的變化機制有待進一步研究。隨著有生育需求的DOR患者的增加，臨床亟需多中心大樣本的前瞻性隨機對照研究來指導DHEA在DOR患者中的應用。

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[編輯：郭永]

Research progress of dehydroepiandrosterone supplementation in patients with diminished ovarian reserve

XUXiao-lu1，LIUYun2*

1.GraduateSchoolofFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350108 2.ReproductiveMedicalCenter，DepartmentofObstetricsandGynecology，FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand，Fuzhou350001

Treatment of diminished ovarian reserve (DOR) and poor ovarian response (POR) is difficulty in the process of the assisted reproductive technology (ART). In recent years，some studies reported that pretreatment of various types of androgen including testosterone and dehydroepiandrosterone (DHEA) can increase the number of retrieved oocytes，and improve embryo quality，pregnancy rate and live birth rate in ART treatment of women with DOR or POR. However，some studies have objections that administration of androgen fails to improve ovarian reserve and the clinical outcome in the patients undergone IVF treatment. Research progress of DHEA supplementation in patients with DOR is reviewed in this paper.

Assisted reproductive technology； Diminished ovarian reserve； Poor ovarian response； Dehydroepiandrosterone

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.019

2016-06-19；

2016-11-03

許曉璐，女，福建漳州人，碩士研究生，婦產科專業. (*

，Email：liuyunfj@126.com)