Annexin a7的抑癌作用及相關機制

陳春梅

摘要：Annexin a7屬于annexins蛋白家族的一員，是一種鈣依賴性磷脂結合蛋白。 其在大多數腫瘤細胞中表達降低，且高低水平表達的annexin a7與高低轉移率有負向調節機制，提示其對有抑制腫瘤細胞作用。

關鍵詞：Annexin a7；抑癌作用；抑癌機制

Annexin a7是一種Ca2+和磷脂結合蛋白，由一個保守的C端結構域與Ca2+的結合位點和一個變量N末端結構域構成。其可表達47KD和51KD兩個亞型，它的亞細胞分布主要在膜上或局限于核內。其51KD的亞型，在分化過程中是肌原系統的一部分。Annexin a7最初作為腎上腺細胞染色質顆粒與漿膜結合的物質，可調節和平衡細胞膜區域，同時在維持Ca2+內穩態中起一定作用，并有抑制磷脂酶A2的活性、抑制GTP酶的活性、抑癌作用等[1-2]。本綜述將重點講述Annexin A7在抑制腫瘤方面的作用和相關機理。

1 抑癌作用

人體Annexin a7基因定位于10q22染色體上，這個部位被認為是抑癌基因的部位[3]。Annexin a7的低表達可在大多數代謝性黑色素癌中發現。與此相似，Annexin a7的高水平表達與腦多形性細胞瘤病人的生存期限正性相關。Annexin a7的丟失與乳腺癌及前列腺癌的較低生存期限有協同作用。

1.1胃癌 PING-1 HSU等通過免疫組化技術對84例早期胃腺癌患者annexin a7進行染色分析，得知Annexin a7不在浸潤癌中表達。在所有的印戒細胞癌和黏液性腺癌中，Annexin a7均表達缺失。而且在胃腺癌或結節狀腺癌頻繁且少量存在.在低分化的腺癌中，實體型腺癌中的表達比非實體型中的表達更多。在有遠端轉移的胃癌中表達較無轉移的胃癌低。與此同時，Annexin a7表達的缺失與胃癌的轉移呈正性相關。高水平表達Annexin a7的胃癌的腹腔種植率與靜脈血管滲透頻率都降低[4]。總的來說，Annexin a7在腺樣、淋巴型胃癌中的表達更加頻繁。它的表達可以作為胃癌非浸潤型異型的標志物。Annexin a7 的喪失與胃癌異型細胞轉移呈正性相關[5]。奚劍敏等對胃癌標本進行免疫組化分析發現，Annexin a7表達在轉移性胃癌中低于胃癌患者， 胃癌低于對照組胃炎患者，差異有顯著性意義。其表達陽性率與分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移及臨床分期有關。其表達與胃癌的分化和轉移有關，可作為判斷胃癌分化和轉移的參考指標[6]。

也有研究中證實，雖然其表達與腫瘤分化及遠端轉移相關，但其和患者生存期限無關聯[7]。

1.2肝癌 Meera Srivastra 等通過對肝細胞癌組織基因陣列分析，Annexin a7（+/-）的基因型可伴隨其他一些抑癌基因、DNA修復基因、凋亡相關基因的表達降低。進一步研究發現，所有小鼠生長均異常，23%突變體小鼠發生自發性腫瘤。從而得知Annexin a7表達的單倍劑量不足以可導致腫瘤的發生[8]。Annexin a7可加快細胞的凋亡，使肝腫瘤細胞增殖下調，抑制細胞軟化，同時降低肝癌細胞的侵襲作用。其通過調節腫瘤的惡變及侵襲，在腫瘤惡化過程中起相應的抑制作用，并相應地抑制肝癌的淋巴結轉移[9]。雖然關于Annexin a7 在肝癌中的研究成果還不是很多，但是隨著近幾年越來越多的關注，相信其作用也會更多地被證實。

1.3前列腺癌 Meera Srivastra 等通過免疫組化技術，應用單克隆抗Annexin a7抗體，對包含376例前列腺癌標本的組織芯片進行分析，得知在57%的高轉移性的前列腺癌和63%的相對于前列腺增生激素的難以控制的前列腺癌中，Annexin a7的表達完全缺失。Annexin a7 的丟失意義重大，可作為前列腺癌細胞生長過程中的生物標記[3]。H. Mischak等也通過組織芯片檢測技術，發現Annexin a7在前列腺癌與原發轉移癌及激素難治性癌的局部復發部位中，表達水平明顯下降，因此，其作為重要的抑癌因素更加顯示其重要性[10]。Annexin a7在前列腺癌患者中表達的急劇減少，是該疾病患者體內檢測中所發現的最大變化，為其抑癌作用提供了一定的支撐條件[11]。Annexin a7還能調節前列腺細胞細胞的增殖，在調節細胞增殖的關鍵作用，反映在Annexin a7基因敲除小鼠的生物特性上，此小鼠可有自發性腫瘤、前列腺癌的產生等癥狀[2]。

1.4乳腺癌 Meera Srivastra等通過研究發現，Annexin a7在惡性乳腺癌中含量的升高更可能反映它相對于原發部位，在乳腺癌轉移淋巴結中的較高水平的表達。另一方面，比較從乳腺部位到完整淋巴結組織的淋巴結轉移，得知在乳腺轉移癌中，Annexina7表達缺失。同時通過免疫組化單克隆抗體技術對525例不同階段乳腺癌組織質譜進行分析，Annexin a7在腫瘤中的高水平表達與HER-2陰性的患者低生存率相關，是乳腺癌最良性的形式[12]。通過免疫組化技術，應用Annexin a7單克隆抗體對包含303名乳腺癌患者腫瘤標本的乳癌的數組進行預測分析，胞漿中高Annexin a7表達的類型中，患者生存率達50%。而病理狀態下，生存率只有30%。Annexin a7的選擇性表達在乳腺癌的發生發展過程中起著重要作用，可作為評估乳腺癌患者預后的標志物[3]，從而在對乳腺癌患者進行正確治療上起一定的作用。它還可以誘導乳腺癌細胞的凋亡[9]，在預測乳腺癌病人生存期限上，有著重要的價值。

1.5人體惡性膠質細胞瘤 Annexin a7在GBM的表達分析表明，其在臨床比較惡性的腫瘤中選擇性表達，由此支持了關于Annexin a7的表達是惡性GBM異型的限定因素的推論。同時，Annexin a7表達的喪失會導致GBM向晚期發展的概率增加，其機制同D.discoideum的分裂增殖與人體GBMS的發生進展有顯著的協調性。Annexin a7染色可用于推測GBMS患者的預后，并且其表達與MIB-1染色有一致性，但是不與P53免疫染色相關。其對于GBMS患者生存率的增加也有重要作用[13]。近年來，Ajay K等發現，Annexin a7 單劑量的不足會導致人體惡性膠質細胞瘤的產生，這也更充分地證明了其在抑制該腫瘤方面的重要功能[14]。

除此之外，Annexin a7在其他腫瘤細胞的抑制和表達方面的相關研究正在進行中，在這方面的作用也將進一步證實出來，從而在腫瘤防治和探索方面取得長足發展。

2 抑癌機制

在已報導研究中，Annexin a7有多種抑癌機制。

2.1與連接體及其他蛋白質結合 半乳凝素最早是Barondes 等從脊柱動物組織中提取出來的一種能夠和半乳糖苷結合的凝集素[15]。Annexin a7可以與半乳凝集素結合，這種結合由兩種物質雜交及甘氨酸S轉化酶在游離緩沖液分解方式所決定。此種結合模式的蛋白的低水平表達，被認為未被發育完全從而是致死性的[16]。

2.2凋亡調節作用 ALG-2是一種鈣結合死亡相關蛋白，也被稱為凋亡連接蛋白。Annexin a7 通過Ca2+依賴模式中N端PGAYQ-基礎模型與ALG-2的Penta-ET-hand區域整合，誘導細胞凋亡。這種模式可通過涂蓋層系統及胞漿表面物質來分析。此種恒定的連接被確定在40～60 nm的高親和力部位以及500～700 nm的低親和力部位[17]。

2.3影響染色體活動及基因表達 Annexin a7 通過進入細胞核影響基因表達來抑制腫瘤的發生，并通過與Sorcin結合向細胞核傳遞信息。而sorcin類此物，涉及凋亡過程的ALG2也可能與信號傳導相關[12]。近來研究表明，腫瘤抑制物Annexin a7 單劑量的不足歸結于10號單染色體，臨床相關機制在于其提高了膠質細胞瘤中生長因子的信號傳遞，而并非生長因子基因增殖的結果[14]。可以設想，Annexin a7在Ca2+參與下，能把細胞質或細胞表面物質的信息傳遞到細胞核內，引發特定DNA合成及RNA的轉錄、剪接和運輸，發揮其抑癌功能。

2.4磷酸化機制 蛋白激酶C在細胞內和細胞外，以2∶1 Pi/protein磷酸化Annexin a7，可能與Annexin a7在細胞周期中的功能相關。因為很多蛋白激酶C的亞型直接參與細胞生長周期中信號的激活，尤其是激活有絲分裂和癌的基因[18]。被磷酸化的Annexin a7，可作用于表皮生長因子受體。在細胞內，洛氨酸激酶激活劑如表皮生長因子、前列腺素F等作用的細胞也會幫助內源性Annexin a7磷酸化。磷酸化對于增強Annexin a7蛋白膜聚合活性具有重要的生理意義。其還可以打開蛋白的N段結構，使它們對于蛋白酶的敏感性增強，從而改變了Ca2+的敏感性[19]。

2.5 G1-arrest機制 G1期是中心體復制的起始，如子代中心粒的裝配，復制中心體的分裂/分離。Annexin a7通過G1-限制機制抑制前列腺癌、乳腺癌等細胞的增殖，同時在探究抑癌基因的特點上，也發揮著重要的作用[20]。

2.6胞外分泌機制 Annexin a7抑癌作用可與胞外分泌相關。其在含高密度顆粒的神經內分泌器官的大量表達，可作為其胞外分泌的標記[21]。它是一個在癌癥中神經內分泌分化的常規標記物，可在不同的細胞腫瘤中證實，從而解釋Annexin a7偶爾但卻大量地在某些腫瘤如肺癌中的原因。癌癥不同的形式，可以顯示神經內分泌差異分化[22-23]。

3 總結

近年來，關于Annexin a7的研究越來越多。其可在成熟骨骼肌細胞、心肌細胞及腦細胞中表達[24]。Annexin a7的缺乏可導致紅細胞替代細胞形態，增加紅細胞滲透壓。Annexin a7（+/-）小鼠的研究發現，其腦中和胰島細胞中激素受體的敏感性降低[25]。

Annexin a7的研究越來越廣泛，同時值得一提的是，如今，關于Annexin a7的表達水平與不同癌癥的發生發展過程的相關性研究還只是在初期階段。但我們相信其在腫瘤抑制方面的信息及機制會越來越明了，進而為不同類型的癌癥的診治、預測及治療提供新的可行性方法。

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