加味四妙勇安湯顆粒劑治療間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥的臨床療效

吳 昊 胡家才 周 甜 鄧巧莉

(武漢大學人民醫(yī)院中醫(yī)科,武漢,430060)

臨床研究

加味四妙勇安湯顆粒劑治療間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥的臨床療效

吳 昊 胡家才 周 甜 鄧巧莉

(武漢大學人民醫(yī)院中醫(yī)科,武漢,430060)

目的:觀察加味四妙勇安湯顆粒劑聯(lián)合抗血小板及擴血管藥物對于間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥(Atherosclerotic Occlusive Disease of the Lower Extremities,ASO-LE)的臨床療效及踝肱指數(Ankle Brachial Index,ABI)、血脂水平及炎性反應因子的影響。方法:將116例間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥患者按照病情等級分層隨機抽樣分為治療組58例,對照組58例。2組均給予生理鹽水250 mL加入丹參川芎嗪注射液10 mL靜脈滴注,1次/d,拜阿司匹林100 mg，1次/d,作為基礎治療。治療組在此基礎上加服加味四妙勇安湯顆粒劑。測定治療前后總膽固醇(Tch)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-Ch)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Ch),腫瘤壞死因子α(TNF-α)、細胞白介素18(Interleukin-18,IL-18)及踝肱指數(Ankle Brachial Index,ABI)水平變化。結果:治療組總有效率94.83%優(yōu)于對照組79.31%(P<0.01),治療后2組總膽固醇(Tch)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Ch),腫瘤壞死因子α(TNF-α)、細胞白介素18(IL-18)水平均較治療前明顯下降(P<0.01),且治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.01);治療后2組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-Ch)及踝肱指數(ABI)較治療前明顯升高(P<0.01),且治療組明顯高于對照組(P<0.01)。結論:加味四妙勇安湯治療間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥療效顯著,可有效降低患者血脂水平并提高患者的踝肱指數,其作用機制可能與抗炎、降脂、改善血液循環(huán)、抗血管內皮損傷有關。

下肢動脈硬化癥;加味四妙勇安湯;ABI;IL-18;TNF-α

下肢動脈硬化閉塞癥是目前世界上僅次于冠心病和腦卒中的第三大動脈粥樣硬化性疾病,好發(fā)于60歲以上血脂異常人群[1]。目前的主要治療手段包括,手術治療、血管腔內治療及保守綜合治療[2]。ASO-LE初期及中期的明顯癥狀是間歇性跛行,而根據《美國血管外科學會(SVS)無癥狀和間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》,此類患者僅在跛行及下肢癥狀嚴重影響患者生活及患者有強烈意愿時可以考慮通過入侵性血管重建改善患者癥狀,否則保守治療(包括運動治療、藥物治療及危險因素的嚴格控制)的療效更優(yōu)于手術治療[3]。我們于2014年10月至2016年5月開展了對于ASO-LE以中西藥結合治療為主的保守治療研究,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年10月至2016年5月武漢大學人民醫(yī)院中醫(yī)科收治的間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥患者116例。其中合并糖尿病67例、高血壓病73例、冠心病37例。具有吸煙史的患者有63例;男77例;女39例;年齡41～94歲,平均年齡(68±12)歲;以Rutherford分期為分層標準,進行分層隨機抽取分為觀察組患者中男35例,女23例,平均年齡(65.17±12.56)歲,其中1期12例,2期14例,3期15例,4期17例;對照組患者中男40例,女18例,平均年齡(68.50±10.63)歲,其中1期13例,2期12例,3期15例,4期18例。2組間患者年齡、性別、踝肱指數及入院時化驗指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.01),具有可比性。

1.2 診斷標準 選取《下肢動脈硬化閉塞癥診斷標準》[4]作為診斷標準。

1.3 納入標準 1)符合診斷標準;2)屬于Rutherford分期1～4期;3)ABI≤0.9;4)且出現間歇性跛行(行走后產生的局限于下肢特定肌群的疲乏、不適或疼痛,停止活動后上述癥狀可緩解。再次行走后癥狀可重復出現);5)患者知情且自愿參與研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)Rutherford分期4期以上;2)下肢已出現缺血性潰瘍患者;3)既往有中藥過敏史患者;4)凝血常規(guī)異常患者;5)肝腎功能異常患者;6)嚴重心功能不全患者。

1.5 治療方法 2組治療期間均要求嚴格戒煙,行低鹽低脂清淡飲食,抬高患肢,無靜息痛患者每天進行走鍛煉0.5 h左右。合并高血壓病、糖尿病、高血脂者給予基本降壓、降糖、降脂治療。治療前及治療后采用常規(guī)儀器和方法檢測1次血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖。治療組和對照組均給予生理鹽水250 mL加入丹參川芎嗪注射液10 mL靜脈滴注,1次/d,拜阿司匹林100 mg,1次/d,作為基礎治療。觀察組在基礎治療上,再給予加味四妙勇安湯顆粒劑,1劑/d,分2次服,分早晚100 mL沸水沖泡,攪勻后放溫服用。方用茵陳15 g、垂盆草30 g、蒲黃10 g、生牡蠣30 g、當歸10 g,玄參15 g,金銀花30 g,生甘草6 g、丹參15 g、赤芍10 g、川牛膝15 g、土茯苓30 g、薏苡仁30 g、豨薟草30 g、黃連9 g、肉桂4.5 g。30 d為1個療程,共治療4個療程。

1.6 觀察指標 治療前后通過酶法、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及散射速率比濁法測定Tch、TG、HDL-ch、LDL-ch、TNF-α、hs-CRP。試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司,具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行,檢測儀器為德國生產的酶標儀MODE-550。用5 MHz血管多普勒儀探頭分別檢查和記錄患者左右上肢肱動脈收縮壓、左右下肢足背動脈和脛后動脈收縮壓,以足背動脈和脛后動脈壓較高的測量值除以左右肱動脈壓較高一側的測量值所得的商即為ABI。

1.7 療效判定標準 治療4個療程后進行療效判定,評分標準見表1,療效評定標準見表2。總有效率(%)=(顯效+良好+改善)/各組總例數×100%。

表1 評分標準

注:*跛行指數=治療后行走距離/治療前行走距離;**較治療前每增加0.1記為1分,以此類推。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 對照組臨床顯效14例,良好17例,改善15例,無效12例,總有效率79.31%;觀察組臨床顯效20例,良好24例,改善11例,無效3例,總有效率94.83%。觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.01)。見表3。

表2 療效判定標準(分)

注:上述臨床癥狀各項中任一項目的改善度為4時,整體改善則為顯效。

表3 2組患者臨床療效的比較[n(%)]

注:與對照組比較*P<0.01。

表4 2組患者治療前后ABI比較

注:與治療前比較*P<0.01;與對照組比較△P<0.01。

2.2 2組患者治療前后ABI水平比較 觀察組與對照組治療與同組治療前對比,ABI均有明顯提高且有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組與對照組治療后ABI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

2.3 2組患者治療前后血脂水平比較 觀察組與對照組治療與同組治療前對比。Tch、TG、LDL-ch均有明顯下降,且較治療前差異有統(tǒng)計學意義(其中對照組TG治療牽手差異P<0.05;其余P<0.01)。觀察組與對照組治療后ABI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后血脂水平比較

注:與治療前比較*P<0.01;與治療前比較**P<0.01,與對照組比較△P<0.01。

2.4 2組患者治療前后炎性反應因子水平比較 觀察組與對照組治療與同組治療前對比。TNF-α、IL-18水平均有明顯下降,且較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組與對照組治療后ABI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者治療前后血炎性反應因子水平比較

注:與治療前同組比較*P<0.01;與對照組治療后比較△P<0.01。

2.5 不良反應 治療期間,2組患者均未出現惡心、嘔吐、頭暈、心慌等不良反應,血常規(guī)、凝血功能、尿液常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖指標均無異常。

3 討論

隨著我國逐步邁入老年化社會,各種老年病患者將必然會逐漸增多,而ASO-LE則是其中對于老年人生活質量影響較為嚴重的疾病之一[1]。ASO-LE不僅病變過程復雜且常伴有多種并發(fā)癥,而且會明顯降低患者自理能力,甚至最終可能會致殘或危及生命[5]。目前認為ASO-LE的發(fā)病基礎是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS),而目前主流學說認為AS主要是由于包括年齡、血脂異常、吸煙等因素在內的多因素共同導致的動脈內膜出現炎性反應聚集,以及中膜、內膜的異常增生而出現的病變[6],因此降脂及消炎是治療AS并穩(wěn)定動脈硬化斑塊的重要方法。而ASO-LE則是隨著AS的病變逐漸發(fā)展而引起的下肢動脈管壁狹窄甚至是阻塞。目前ASO-LE的主要判斷指標之一為ABI≤0.9,當ASO-LE患者合并出現間歇性跛行時即為間歇性跛行ASO-LE,但因為個體差異的原因,間歇性跛行ASO-LE患者間的的具體癥狀表現差異較大,在最新的《美國血管外科學會(SVS)無癥狀和間歇性跛行下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》中已經明確指出由于間歇性跛行ASO-LE患者相對良性的自然病程,以預防嚴重肢體缺血為目的而進行的血管內侵入治療是有害無利的。而保守的藥物治療、運動治療及飲食控制對于間歇性跛行ASO-LE患者來說更為有利[3]。

ABI作為ASO-LE的診斷標準之一,主要反映了ASO-LE患者的動脈粥樣硬化的嚴重程度。一般當ABI≤0.9時,即可診斷為ASO-LE,同時在ABI≤1.1的情況下,ABI與患者的生存率呈明顯正相關,ABI越低患者的生存率越低[7]。而血脂的異常(Tch、TG、LDL-ch的明顯升高及HDL-ch的明顯下降)作為AS致病因素之一,近年來也有研究顯示它與ASO-LE的聯(lián)系明顯上升[8]。而作為反映血管內炎性反應因子的TNF-α與IL-18則與ASO-LE的嚴重程度呈正相關。尤其是IL-18雖然最初是作為屬于IL-1家族的干擾素γ被發(fā)現的,但是后續(xù)的研究表明IL-18與血管炎性反應、心血管事件及代謝綜合征有極為密切的關系,有可能作為冠心病等的一種新的生化指標[9-11]。本研究結果表明:ASO-LE患者TNF-α與IL-18水平在治療前均明顯升高,經過治療后均有下降,但治療組下降更為明顯。

ASO-LE在中醫(yī)學中屬于“脫疽”范疇。其病因病機為脾腎虛損,水濕精微運化失調,濕聚成痰,痰與血交結,阻于脈道而成瘀;或痰濕郁久化熱,熱灼血結而成瘀,故濕、熱、痰三邪為ASO致瘀之主邪,三邪可單獨致瘀,亦可相兼或轉化,與血搏結凝滯于脈絡而變生瘀證。因此ASO的發(fā)病與邪有著密不可分的聯(lián)系,因邪而致瘀。治療當清解濕毒,軟堅化痰,以遏其病勢[12]。而四妙勇安湯則是我國傳統(tǒng)醫(yī)學中用于治療”脫疽”的一則名方,其主要功效為,清熱解毒、活血止痛[13]。本研究中又加入茵陳、土茯苓、薏苡仁、垂盆草、黃連用于清熱燥濕、瀉火解毒;加入丹參、赤芍、生牡蠣、蒲黃、川牛膝、肉桂用于活血化瘀、通絡止痛;再以肉桂、川牛膝引藥下行、引火歸元;最后以甘草調和諸藥。故此方用于治療ASO-LE,切合其發(fā)病之病機。

現代藥理研究發(fā)現,根據現代藥理研究表明甘草的主要有效成分為甘草酸、甘草次酸、總黃酮、單種黃酮及多糖等化合物,具有腎上腺皮質激素樣作用及抗組胺作用,能使γ-球蛋白含量升高,明顯減輕在BCG致敏引起的皮膚炎性反應[14]。玄參中的苯丙素甙類(XS-8,XS-10)具有抗炎、抗氧活性,哈巴俄苷能降低血漿中cAMP的含量、調整cAMP/cGMP比值,使抑制的免疫功能恢復[15]。金銀花對多種病毒、細菌及細菌毒素有不同程度的抑制作用,并能增強外周血細胞和小鼠腹腔炎性反應細胞對異物的吞噬能力,此外,還具有一定的降血糖、降血脂作用[16]。當歸藥理作用非常廣泛,通過促進巨噬細胞分泌細胞因子,還可以發(fā)揮其增強機體免疫功能的作用。同時,通過提高NK和CTL的殺傷活性發(fā)揮其對免疫功能的重建作用。有研究表明,當歸可減弱大鼠由于缺氧導致的神經干細胞的增殖和向膠質細胞分化的能力,緩解神經元的減少,說明當歸可能對缺氧大鼠神經系統(tǒng)有一定的保護作用[17]。茵陳具有明確的保護心血管、降脂及抗炎的作用[18]。土茯苓、薏苡仁具有抗炎、利尿的作用[19-20];垂盆草具有抗癌、抑制血管生長因子分泌穩(wěn)定斑塊的作用[21];黃連具有抗炎、抗菌、降壓、抗血小板聚集的作用[22];丹參、赤芍具有保護心血管、抗AS、抑制血小板聚集凝結、抗炎等作用[23-24];牡蠣具有抗氧化、抗血管內皮損傷、降糖等作用[25];豨薟草具有抗炎、擴血管、抑制血栓形成等作用[26];蒲黃具有鎮(zhèn)痛、改善循環(huán)、降脂、抗AS、保護血管內皮損傷等作用[27];肉桂具有抗菌、抗炎、抗凝血、一直血小板聚集等作用[28];川牛膝則具有抗炎、降低血黏稠度等作用[29]。

本研究中將此方與西藥基礎治療聯(lián)合運用,收到比單獨使用西藥基礎治療更好的療效,總有效率達到94.55%。而在改善患者ABI,以及血脂水平方面也比單獨西藥基礎治療組有更好的療效,且以上差別均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。同時還能夠降低ASO-LE患者TNF-α與IL-18水平。說明加味四妙勇安湯可以發(fā)揮其抗炎、降脂、改善血液循環(huán)及抗血管內皮損傷的作用從而提高對于ASO-LE的療效,并且進一步改善患者生活質量的作用,然而因為使用的為復方制劑所以其中具體的有效成分及作用機制尚未完全明確,有待進一步研究。

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(2016-08-26收稿 責任編輯：王明)

Clinical Effects of Jiaweisimiaoyongantang Granules on Atherosclerotic Occlusive Disease of the Lower Extremities with Claudication

Wu Hao, Hu Jiacai, Zhou Tian, Deng Qiaoli

(DepartmentofTraditionalChineseMedicine,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Objective:To observe the effect of Jiaweisimiaoyongantang Granules Combined with antiplatelet and vasodilator drugs for atherosclerotic occlusive disease of the lower extremities (ASO-LE) with claudication, and the influence on ankle brachial index(ABI), blood lipid level and inflammatory factors. Methods:All 116 Patients of ASO-LE with claudication were randomly divided into two groups：a treatment group (58 cases) and a control group (58 cases). They were treated with antiplatelet and vasodilator drugs. Patients in the treatment group were treated with extra Jiaweisimiaoyongantang Granules. Levels of total cholesterol(TCh), triglyceride(TG), high density lipoprotein cholesterol(HDL-ch),low density lipoprotein cholesterol(LDL-ch), tumor necrosis factor(TNK-α), Interleukin-18(IL-18) and ABI were measured before and after treatment. Results:The total effective rate of the treatment grouP was 94.83%, compared with 79.31% of the control group(P<0.01). The levels of TCh, TG, LDL-ch, TNK-α and IL-18 were significantly lower than those before the treatment in both of the two groups(P<0.01) and these levels of the treatment group were significantly lower than the control group. The levels of HDL-Ch and ABI were significantly higher than that before the treatment in both of the two groups(P<0.01) and these levels of the treatment group were significantly higher than the control group. Conclusion:Jiaweisimiaoyongantang Granules Combined with antiplatelet and vasodilator drugs has a significant effect in treatment of atherosclerotic occlusive disease of the lower extremities with claudication, and can effectively improve the blood lipid level and ABI of patients and decrease the level of inflammatory factors.

ASO; Jiaweisimiaoyongantang Granules;ABI; L-18; TNF-α

湖北省科技廳自然基金項目(編號:2015CKB764)

吳昊(1987.12—),男,在讀碩士研究生,研究方向：中西醫(yī)結合周圍血管病方向,E-mail:231017656@qq.com

胡家才(1965.07—),男,博士,副教授，武漢大學人民醫(yī)院中醫(yī)科副主任,研究方向：中西醫(yī)結合腎病及周圍血管病,E-mail:hujiacai@sohu.com

R269

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.010