中藥聯(lián)合無環(huán)鳥苷治療單純皰疹病毒性角膜炎的臨床療效分析

陳子燕 李慶生

(中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京，100040)

中藥聯(lián)合無環(huán)鳥苷治療單純皰疹病毒性角膜炎的臨床療效分析

陳子燕 李慶生

(中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京，100040)

目的：探討中藥益氣解毒方及無環(huán)鳥苷聯(lián)合治療對(duì)單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes Simplex Keratitis，HSK)患者的臨床療效。方法：選取2014年6月至2015年3月本院收治的HSK患者67例(98只眼)，隨機(jī)分為對(duì)照組33例(47只患眼)及治療組34例(51只患眼)，對(duì)照組給予無環(huán)鳥苷治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥益氣解毒方治療，2組均治療4周。統(tǒng)計(jì)2組臨床療效，記錄并比較2組臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間；檢測(cè)并比較治療前后2組角膜厚度、角膜知覺、T淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的變化；治療后定期隨訪1年，記錄并比較隨訪期間2組復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：治療后對(duì)照組總有效率為72.34%，顯著低于治療組的90.20%(P<0.05)；治療組起效時(shí)間、角膜潰瘍愈合時(shí)間、充血消退時(shí)間、刺激癥狀消失時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短(P<0.01)；與治療前比較，治療后2組癥狀評(píng)分、體征評(píng)分及角膜厚度均降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，2組角膜知覺均有明顯改善，且治療組角膜知覺敏感比例顯著高于對(duì)照組(χ2=3.965，P=0.047)；與治療前比較，治療后治療組CD4+比例及CD4+/CD8+比值明顯升高，且顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療組CD8+比例明顯降低，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而對(duì)照組CD4+、CD8+比例，CD4+/CD8+比值無顯著變化(P>0.05)。與治療前比較，治療后2組血清白介素18(IL-18)、γ干擾素(IFN-γ)水平均明顯升高，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。隨訪1年內(nèi)，對(duì)照組累計(jì)復(fù)發(fā)率為43.33%，較治療組的16.28%顯著升高(χ2=6.503，P=0.011)。結(jié)論：中藥益氣解毒方聯(lián)合無環(huán)鳥苷治療HSK近遠(yuǎn)期療效顯著提高，患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間顯著縮短，角膜厚度、角膜知覺恢復(fù)良好，機(jī)體細(xì)胞免疫功能得到顯著提高，復(fù)發(fā)率降低，療效顯著優(yōu)于無環(huán)鳥苷單用。

單純皰疹病毒性角膜炎;益氣解毒方;無環(huán)鳥苷;角膜;免疫

單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes Simplex Keratitis，HSK)是由單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)感染引起的在角膜病中致盲率最高的疾病，且該病的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的視力及生活質(zhì)量[1]。目前，臨床上主要采用單純抗病毒藥物治療，如無環(huán)鳥苷滴眼液、免疫增強(qiáng)劑干擾素或胸腺肽等，然而隨著耐藥株的出現(xiàn)，常規(guī)治療效果并不理想[2]。中醫(yī)稱HSK為“聚星障”，屬中醫(yī)理論中的“久病致虛，虛易受邪”，結(jié)合HSK的病機(jī)特點(diǎn)，中醫(yī)認(rèn)為HSK的治療應(yīng)以“益氣扶正，清熱解毒”為原則[3]。有研究報(bào)道，益氣解毒方可顯著降低HSK的復(fù)發(fā)率，縮短病程，促進(jìn)患者視力恢復(fù)[4-5]。故我們?cè)诔Ｒ?guī)抗病毒藥物無環(huán)鳥苷的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣解毒方治療HSK，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年3月本院收治的HSK患者67例，所有患者均符合HSK的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組33例(47只患眼)及治療組34例(51只患眼)。對(duì)照組男17例(24只患眼)，女16例(23只患眼)；平均年齡(36.7±5.2)歲；平均病程(21.2±3.9)d；潰瘍類型：樹枝狀13只眼、地圖狀18只眼、盤狀16只眼。治療組男17例(29只患眼)，女17例(22只患眼)；平均年齡(37.1±5.6)歲；平均病程(20.6±3.5)d；潰瘍類型：樹枝狀16只眼、地圖狀20只眼、盤狀15只眼。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)且2組性別、年齡、病程、患眼只數(shù)及潰瘍類型等方面一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 《中華眼科學(xué)》[6]中及《眼、耳鼻喉科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的HSK相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患眼疼痛、畏光、視力下降、流淚等，眼瞼紅腫痙攣，睫狀體混合充血；角膜混濁，呈點(diǎn)狀、樹枝狀、地圖狀角膜潰瘍；角膜知覺減退甚至消失；角膜熒光素染色陽性等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病程<3個(gè)月；患眼干澀疼痛、視物模糊；角膜星狀，且熒光素角膜染色陽性者；眼結(jié)膜或睫狀體充血者；入院前1周內(nèi)未進(jìn)行過抗病毒藥物干預(yù)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)菌性、真菌性或其他感染性角膜炎者；伴有嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常者；妊娠或哺乳期婦女者等。

1.5 脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn) 未能按照規(guī)定進(jìn)行隨機(jī)入組分配者；未能按照規(guī)定的實(shí)驗(yàn)方案服藥或未能達(dá)到規(guī)定時(shí)間者；依從性差者；出院后不能配合治療，無法完成隨訪者等。

1.6 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，采用0.1%無環(huán)鳥苷滴眼液，1次/2 h，1滴/次，睡前停止滴藥，同時(shí)給予0.3%氧氟沙星滴眼液以避免混合感染，對(duì)于病情較為嚴(yán)重者可給予1%阿托品滴眼液散瞳，連續(xù)治療4周。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用益氣解毒方治療，藥方組成：黃芪、黨參各120 g，白術(shù)90 g，金銀花、防風(fēng)、密蒙花各80 g，連翹88 g，板藍(lán)根、決明子各100 g，荊芥、大青葉各70 g，蟬蛻20 g。制成顆粒劑，20 g/包，2次/d，連續(xù)治療4周。治療后2組均定期隨訪，隨訪期1年。

1.7 觀察指標(biāo) 1)統(tǒng)計(jì)2組臨床療效，記錄2組臨床癥狀消退時(shí)間。2)分別于治療前后進(jìn)行角膜知覺定性檢查。敏感：將棉花捻成細(xì)長(zhǎng)狀，用尖端從受檢眼側(cè)部輕觸角膜表面，立即發(fā)生反射性瞬目運(yùn)動(dòng)；遲鈍：瞬目緩慢或知覺不敏感；消失：無瞬目反射或無感知；另采用Zeiss眼前光學(xué)相干斷層掃描儀(OTC)從病灶浸潤區(qū)中央垂直于角膜切線方向進(jìn)行測(cè)量病灶區(qū)角膜厚度。3)以流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)治療前后2組全血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD8+比例，并計(jì)算CD4+/CD8+；另采用ELISA法檢測(cè)治療前后2組血清白細(xì)胞介素18(Interleukin 18，IL-18)及γ干擾素(Interferon γ，IFN-γ水平變化。4)隨訪期間統(tǒng)計(jì)2組HSK復(fù)發(fā)情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[8]。治愈：癥狀、體征完全消失，角膜水腫消退，厚度正常(癥狀評(píng)分為0分)；顯效：角膜水腫基本消退，癥狀、體征評(píng)分總和降低40%；有效：角膜水腫明顯減輕，癥狀、體征評(píng)分總和降低<40%；無效：癥狀、體征無明顯改善甚至惡化，兩者評(píng)分不變或增加?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后對(duì)照組治愈14只，顯效11只，有效9只，無效13只；治療組治愈23只，顯效12只，有效11只，無效5只。對(duì)照組總有效率為72.34%(34/47)，顯著低于治療組的90.20%(46/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者臨床癥狀消退時(shí)間比較 與對(duì)照組比較，治療組起效時(shí)間、角膜潰瘍愈合時(shí)間、充血消退時(shí)間、刺激癥狀消失時(shí)間均顯著縮短(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者臨床癥狀消退時(shí)間比較±s，d)

2.3 2組患者治療前后癥狀、體征評(píng)分比較 治療前2組患者癥狀及體征評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組癥狀及體征評(píng)分均顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后癥狀、體征評(píng)分比較±s，分)

注：與治療前比較，**P<0.01。

2.4 2組患者治療前后患眼病灶區(qū)角膜知覺及角膜厚度變化 治療前對(duì)照組患眼角膜知覺敏感7只、遲鈍31只、消失9只；治療后分別為21只、19只、7只；治療前治療組患眼角膜知覺敏感8只、遲鈍33只、消失10只；治療后分別為33只、15只、3只。2組治療前角膜知覺情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后2組角膜知覺均有明顯改善，且治療組角膜知覺敏感比例顯著高于對(duì)照組(χ2=3.965，P=0.047)。治療前2組患者患眼病灶區(qū)角膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組角膜厚度均有明顯降低(P<0.05)，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后患眼病灶區(qū)角膜厚度變化

2.5 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平變化 治療前2組CD4+、CD8+比例，CD4+/CD8+比值及血清IL-18、IFN-γ水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后治療組CD4+比例及CD4+/CD8+比值明顯升高，且顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；治療組CD8+比例明顯降低，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而對(duì)照組CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后2組血清IL-18、IFN-γ水平均明顯升高，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

2.6 隨訪期間2組復(fù)發(fā)情況比較 治療組患眼治療有效46只，1年內(nèi)隨訪到43只(3只失訪)，其中復(fù)發(fā)7只，累計(jì)復(fù)發(fā)率為16.28%(7/43)；對(duì)照組患眼治療有效34只，1年內(nèi)隨訪到30只(4只失訪)，其中復(fù)發(fā)13只，累計(jì)復(fù)發(fā)率為43.33%(13/30)；與對(duì)照組比較，治療組1年內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.503，P=0.011)。

3 討論

HSK是嚴(yán)重危害人類視覺健康的眼部感染性疾病，主要由HSV感染所致，無環(huán)鳥苷是當(dāng)前治療HSK的代表藥物之一[9]。據(jù)報(bào)道，其對(duì)Ⅰ、Ⅱ型HSV均都有顯著的抑制作用，且對(duì)病毒DNA多聚酶的抑制作用是對(duì)正常細(xì)胞DNA多聚酶抑制作用10～30倍，是目前毒性最小的選擇性抗病毒藥物[10-11]。然而，近年來因抗生素及皮質(zhì)類固醇的濫用，HSV對(duì)無環(huán)鳥苷產(chǎn)生了耐藥性，HSK發(fā)病率逐年升高。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療HSK的研究日漸增多。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HSK屬“聚星障”“花翳內(nèi)陷”等范疇，患者因外感邪氣，挾熱化火致肝受風(fēng)熱，邪毒上升于目，致黑睛生翳，視力銳減，故治療應(yīng)以“扶正祛邪”為治則，“益氣托毒”為治法遣方用藥，以達(dá)“正氣存內(nèi)，邪不可干”[12]。

表4 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平變化±s)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01。

中醫(yī)認(rèn)為HSK病因?yàn)榉皟?nèi)傷，病機(jī)為氣虛邪留，邪熱內(nèi)伏。益氣解毒方方中黃芪、黨參、白術(shù)具有健脾益氣、托邪外出之功效；荊芥具有宣散風(fēng)邪，使病邪于表而解的功效；金銀花、連翹、板藍(lán)根及大青葉可解毒；防風(fēng)清熱；密蒙花、蟬蛻、決明子可清肝明目，退翼解毒，諸藥合用，共奏疏散風(fēng)熱、解毒祛邪之功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)扶正中藥具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，且方中金銀花、板藍(lán)根及大青葉等對(duì)病毒具有顯著的抑制作用[14]。本研究以益氣解毒方聯(lián)合常規(guī)西藥無環(huán)鳥苷治療HSK，結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率高達(dá)90.20%，顯著高于對(duì)照組的72.34%，且治療組起效時(shí)間、角膜潰瘍愈合時(shí)間、充血消退時(shí)間、刺激癥狀消失時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短，此外治療后治療組癥狀及體征評(píng)分均較對(duì)照組顯著降低，與相關(guān)研究[15-16]結(jié)果相似，提示中藥益氣解毒方聯(lián)合無環(huán)鳥苷對(duì)HSK患者的臨床療效更為顯著，明顯優(yōu)于常規(guī)西藥無環(huán)鳥苷單用。

由角膜基質(zhì)的細(xì)胞免疫反應(yīng)引發(fā)的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致HSK患者角膜新生血管形成、角膜水腫、角膜混濁甚至組織損傷，患者角膜知覺逐步喪失，最終導(dǎo)致失明。有研究[17]指出，輕度角膜炎患者浸潤區(qū)的角膜便有明顯增厚，角膜中心區(qū)是感覺神經(jīng)的終末控制區(qū)，即使是位于角膜周邊的HSV感染，也會(huì)阻斷角膜中心區(qū)域的感覺傳遞，影響角膜知覺，因而病灶區(qū)域角膜厚度及角膜知覺是眼部免疫炎性反應(yīng)及治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。本研究中治療后治療組角膜知覺敏感比例顯著高于對(duì)照組，且治療后2組角膜厚度均有明顯降低，且治療組顯著低于對(duì)照組?？赡苁怯捎谝鏆饨舛痉铰?lián)合無環(huán)鳥苷對(duì)HSV具有更顯著的抑制作用，機(jī)體炎性反應(yīng)緩解，促進(jìn)患者角膜厚度、角膜知覺快速恢復(fù)。

HSK患者細(xì)胞免疫功能紊亂是導(dǎo)致HSV病毒活化、HSK復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。HSV感染機(jī)體后會(huì)潛伏在三叉神經(jīng)內(nèi)，即三叉神經(jīng)潛伏性感染，機(jī)體一旦出現(xiàn)免疫低下(如發(fā)熱、感冒、經(jīng)期等)或服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物后，便易造成HSK復(fù)發(fā)[18-19]。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，CD4+和CD8+相互影響、相互制約使機(jī)體處于一種相對(duì)平衡的狀態(tài)，CD4+/CD8+是機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。益氣解毒方中黃芪、連翹等可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能及T淋巴細(xì)胞的活性，提高機(jī)體免疫力，更好地發(fā)揮抗病毒功效。本研究中治療后治療組CD4+比例及CD4+/CD8+比值明顯升高，且顯著高于對(duì)照組，CD8+比例明顯降低，且顯著低于對(duì)照組，而對(duì)照組CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值均無顯著變化，與關(guān)瑞娟等[20]相似。IL-18是一種炎性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，而IFN-γ具有廣譜抗病毒活性。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清IL-18、IFN-β水平均明顯升高，且治療組顯著高于對(duì)照組；此外，隨訪1年內(nèi)治療組累計(jì)復(fù)發(fā)率為16.28%，較對(duì)照組的43.33%顯著降低，與關(guān)瑞娟等[20]、王玉中等[13]研究結(jié)果相吻合。提示益氣解毒方聯(lián)合無環(huán)鳥苷通過激活CD4+細(xì)胞活性，促進(jìn)IL-18的分泌，誘導(dǎo)抗病毒因子IFN-γ的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答、提高機(jī)體細(xì)胞免疫、非特異性地抑制眼部潛伏的HSV再活化，清除潛伏病毒能力，減少HSK復(fù)發(fā)。

綜上，在常規(guī)抗病毒藥物無環(huán)鳥苷的基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣解毒方治療HSK較無環(huán)鳥苷單用的近遠(yuǎn)期療效顯著提高，患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間顯著縮短，角膜厚度、角膜知覺及視力迅速恢復(fù)。此外，患者細(xì)胞免疫功能得到明顯提升，這也可能是中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療HSK的主要作用機(jī)制之一。

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(2016-11-21收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Clinical Efficacy Analysis of Traditional Chinese Medicine Combined with Non-Cyclic Treatment of Herpes Simplex Virus Keratitis

Chen Ziyan,Li Qingsheng

(OphthalmicHospitalAffiliatedtoChineseAcademyofTraditionalChineseMedicine，Beijing100040，China)

Objective:To investigate the clinical efficacy of combined treatment of traditional Chinese medicine(TCM)and non cyclic glycosides in the treatment of herpes simplex keratitis(HSK).Methods:A total of 67 patients with HSK from June 2014-2015 year in March the hospital treated patients(98 eyes)were randomly divided into control group，33 cases(47 eyes)and a treatment group of 34 cases(51 eyes)，the control group was given acyclovir treatment，the treatment group in the control group on the basis of the solution of poison treatment with traditional Chinese medicine Qi，2 groups were treated for 4 weeks.The clinical efficacy of the 2 groups were recorded and compared 2 groups of clinical symptom recovery time; change detection and comparison of 2 groups before and after treatment of corneal thickness，corneal sensitivity，T cells and related cytokines; regular follow-up 1 years after treatment were recorded and compared during follow-up of patients in the 2 groups.Results:After treatment，the total effective rate of control group was 72.34%，significantly lower than the treatment group(90.20%P<0.05); the onset time of the treatment group，corneal ulcer healing time，hyperemia subsided time，stimulation symptoms disappeared time significantly shorter than the control group(P<0.01); compared with before treatment，after treatment，2 groups of symptoms and signs score score and corneal thickness were decreased，and the treatment group was significantly lower than the control group(P<0.05 orP<0.01)，2 groups of corneal sensitivity were significantly improved，and the treatment group was significantly higher than the proportion of corneal sensitive control group(χ2=3.965，P=0.047); compared with before treatment，after treatment，the CD4+ratio and CD4+/CD8+ratio were significantly increased，and significantly higher than that of the control group(P<0.05); treatment group CD8+significantly decreased and was significantly lower than the control group(P<0.05)，and control group CD4+，CD8+ratio，CD4+/CD8+ratio.Change(P>0.05).Compared with before treatment，after treatment，2 groups of serum interleukin 18(IL-18)and interferon gamma(IFN-gamma)levels were significantly increased，and the treatment group was significantly higher than the control group(P<0.05 orP<0.01).In 1 years of follow-up，the cumulative recurrence rate of control group was 43.33%，compared with 16.28% in the treatment group increased significantly(χ2=6.503，P=0.011).Conclusion:Yiqi Jiedu decoction combined with acyclovir in the treatment of HSK curative effect is significantly improved，the recovery time of clinical symptoms significantly shortened，corneal thickness，corneal sensation recovery，cellular immune function improved significantly，reduce the relapse rate，the curative effect was significantly better than acyclovir alone.

Herpes simplex keratitis; Supplementing qi and removing toxin formula; Non-cyclic glycosides; Cornea; Immunity

中國中醫(yī)科學(xué)院“名醫(yī)名家傳承”項(xiàng)目(編號(hào)：CM20121034)——李慶生主任醫(yī)師中西醫(yī)結(jié)合眼科臨癥總結(jié)

陳子燕(1978.11—)，女，本科，主治醫(yī)師，北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)眼科專業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)青年委員，研究方向：眼部免疫性、出血性疾病及糖尿病性眼病，E-mail：ziyan_chen@126.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.030