HBsAg陰性HBV相關肝細胞癌的臨床特點

馬 燕， 陳 艷， 安林靜， 曲建慧， 王春平， 楊永平

(北京大學解放軍三〇二醫院教學醫院 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039)

論著/肝臟腫瘤

HBsAg陰性HBV相關肝細胞癌的臨床特點

馬 燕， 陳 艷， 安林靜， 曲建慧， 王春平， 楊永平

(北京大學解放軍三〇二醫院教學醫院 肝臟腫瘤診療與研究中心， 北京 100039)

目的 探討HBsAg陰性HBV相關肝細胞癌(HCC)臨床特點。方法 收集2005年1月-2012年1月于解放軍三○二醫院初診為HCC患者。根據HBV相關血清學標志物的表現將患者分為HBsAg陰性HBV相關HCC組(HBsAg陰性組)和乙型肝炎相關HCC組(乙型肝炎組)。回顧性分析入選患者初次診斷時的臨床數據，包括性別、年齡、HBV血清標志物、TBil、Alb、AFP、HBV DNA、BMI、飲酒史、糖尿病史、治療方法以及隨訪結果。符合正態分布的計量資料2組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。生存曲線統計采用log-rank檢驗，生存差異采用Kaplan-Meier檢驗。結果 HBsAg陰性組患者的平均(59.42±11.13)歲、年齡>60歲比例(46.85%)、體質量過輕比例(12.24%)、超重比例(20.98%)均明顯高于乙型肝炎組和總體患者，差異有統計學意義(P值均<0.01)。HBsAg陰性組患者男女比例(2.86∶1)、每年參加健康體檢定期篩查比例(10.41%)、HBV DNA陽性率(1.77%)、吸煙史、飲酒史比例均明顯低于總體患者和乙型肝炎組，差異有統計學意義(P值均<0.01)。HBsAg陰性組患者中以抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均為陽性的患者居多(64.08%)，抗-HBe和抗-HBc均為陽性次之(21.13%)，僅抗-HBc陽性者最少(14.79%)。HBsAg陰性組患者的AFP水平明顯低于總體患者和乙型肝炎組，差異有統計學意義(P=0.039)。且HBsAg陰性組患者初診時的多發病灶所占比例、腫瘤平均最大直徑以及腫瘤肝外轉移例數均明顯高于總體患者和乙型肝炎組，差異有統計學意義(P值均<0.001)。HBsAg陰性組患者初診時ECOG-PS評分為0者占17.69%，高于乙型肝炎組患者，且BCLC分期中早期(A、B)患者占30.26%，明顯低于乙型肝炎組(51.60%)，其晚期(C、D)患者例數是乙型肝炎組的1.83倍，差異有統計學意義(P值均<0.001)。HBsAg陰性組患者中位生存期15.22個月，低于總體患者(25.98個月)和乙型肝炎組(26.55個月)，差異有統計學意義(P=0.024、0.031)。預后方面，HBsAg陰性組的1、3年生存率(56.0%、24.0%)明顯低于總體患者(61.7%、45.2%)、乙型肝炎組患者(66.2%、44.1%)(χ2=4.93、6.87，P=0.026、0.009)。結論 HBsAg陰性HBV相關HCC多發生于抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均為陽性的60歲以上人群，建議將60歲以上的HBV感染后人群確立為HCC高危險人群，推薦每6個月行HCC篩查，以提高HBsAg陰性HBV相關HCC的早期診斷率。

肝炎病毒, 乙型； 肝炎表面抗原， 乙型； 癌， 肝細胞； 疾病特征

肝細胞癌(HCC)是全球常見惡性腫瘤之一，其發生率逐年增高[1]，約占全球的55%，5年生存率差[2-3]。我國約90%HCC患者有HBV感染的背景，HBV高病毒載量[4]及C型HBV[5]感染被視為慢性乙型肝炎是否會進展至HCC的主要預測因素[6]。在自然人群中將既往有急慢性乙型肝炎病史，且HBsAg陰性、抗-HBs陽性/陰性、抗-HBc 陽性、HBV DNA低于檢測下限、ALT水平在正常范圍者定義為乙型肝炎康復人群[7]。研究[8-10]發現該人群若干年后罹患HCC明顯高于正常人群，認為HBV相關抗體與肝癌的發生相關。但關于HBsAg陰性HBV相關HCC的患病率及臨床特征鮮有深入研究，筆者就此進行臨床分析。1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院肝臟腫瘤診療與研究中心2005年1月-2012年1月住院初診為HCC的患者。肝硬化診斷基于臨床特點及肝臟影像學特征、食道胃內鏡特點和生化指標與外周血常規。HCC的病因描述基于血清病毒抗原/抗體、自身免疫學抗體及酒精攝入史。參考2011年原發性肝癌診療規范[11]、2009年美國肝病學會原發性膽汁性肝硬化實踐指南[12]、2010年酒精性肝病診療指南[13]等診斷標準確定診斷，并排除其他部位腫瘤肝臟轉移及肝占位病變未確診為HCC病例，就病因及臨床特點進行初步探討。1.2 研究方法 回顧性分析入選患者初次診斷時的臨床數據，包括性別、年齡、HBV血清標志物、TBil、Alb、AFP、HBV DNA、BMI、飲酒史、糖尿病史和治療方法等。BMI>25 kg/m2定義為超重，BMI<18.5 kg/m2為偏瘦。AFP超過20 μg/L定義為陽性。采用BCLC分期系統進行HCC分期、體力狀況評分(ECOG-PS)評價患者的體力活動狀態、MELD評分系統評價嚴重程度。患者的存活狀態及死亡時間通過本中心肝癌患者隨訪系統獲得，生存時間的計算為首次治療日至死亡日(或最后隨訪截止日)。隨訪時間為2005年1月-2016年5月，隨訪率為70.9%。

2 結果

2.1 納入、分組情況 共納入患者5021例，其中乙型肝炎相關HCC患者4163例(82.91%)、HBsAg陰性HBV感染相關HCC患者286例(5.70%)，丙型肝炎相關HCC患者350例(6.97%)，HBV/HCV重疊感染相關HCC患者37例(0.74%)、原發性膽汁性肝硬化相關HCC患者10例(0.20%)，酒精性HCC患者59例(1.18%)，其他病因HCC患者116例(2.31%)。由于本研究中乙型肝炎相關HCC病例數遠遠大于HBsAg陰性HBV感染相關HCC樣本量，為避免樣本差異影響檢驗效能，采用SPSS24.0軟件的SELECT CASES模塊從HBsAg陽性HCC患者中隨機抽樣500例。根據HBV相關血清學標志物的表現將患者分為:(1)HBsAg陰性HBV相關HCC組(HBsAg陰性組),即HBsAg陰性、抗-HBc陽性，286例；(2)乙型肝炎相關HCC組(乙型肝炎組)，即HBsAg陽性，500例。2.2 臨床特點 HBsAg陰性組患者的平均年齡、年齡>60歲比例、體質量過輕比例、超重比例均明顯高于乙型肝炎組，差異有統計學意義(P值均<0.01)。HBsAg陰性組患者男女比例(2.86∶1)、每年參加健康體檢定期篩查比例、HBV DNA陽性率、吸煙史、飲酒史、HBV感染家族史比例均明顯低于乙型肝炎組，差異有統計學意義(P值均<0.01)。2組患者在糖尿病史和肝癌家族史方面的差異無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。2.3 血清病毒學標志物特點 乙型肝炎組患者中HBeAg陽性者占32.66%，HBeAg陰性者占67.34%；HBsAg陰性組患者中以抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均為陽性的患者居多(64.08%)，抗-HBe和抗-HBc均為陽性次之(21.13%)，僅抗-HBc陽性者最少(14.79%)。

2.4 腫瘤特性 HBsAg陰性組患者的AFP水平明顯低于乙型肝炎組，差異有統計學意義(P=0.039)。且HBsAg陰性組患者初診時以多發病灶所占比例、腫瘤平均最大直徑以及腫瘤肝外轉移例數均明顯高于乙型肝炎患者，差異有統計學意義(P值均<0.001)(表2)。

2.5 腫瘤評分、分期及預后 HBsAg陰性組患者初診時ECOG-PS評分為0者占17.69%，高于乙型肝炎組患者，且BCLC分期中早期(A、B)患者占30.26%，明顯低于乙型肝炎組(51.60%)，其晚期(C、D)患者例數是乙型肝炎組的1.83倍，差異有統計學意義(P值均<0.001)(表3)。MELD評分結果顯示乙型肝炎組和HBsAg陰性組的生存率差異無統計學意義。HBsAg陰性組患者中位生存期15.22個月，乙型肝炎組26.55個月，差異有統計學意義(P=0.031)；預后方面，HBsAg陰性組的1、3年生存率(56.0%、24.0%)明顯低于乙型肝炎組(66.2%、44.1%)(χ2值分別為4.93、6.87，P值分別為0.026、0.009)(圖1)。

表1 患者臨床特征比較

注：因部分患者臨床數據缺失，故各項目間總例數存在差異

圖1 HCC患者生存曲線

3 討論

近年HCC的發病率呈持續上升趨勢，Schutte等[14]研究結果提示HBV感染與HCC的發生發展密切相關，認為HBV感染是HCC發生的獨立影響因素。目前，關于HBsAg陰性HBV感染者發生HCC的臨床特點相關研究較少，本研究通過對5021例初診HCC患者的臨床資料進行分析發現，HBsAg陰性HBV相關HCC患者具有獨特的臨床特點，對該群體患者的HCC防治具有重要的指導意義。

表2 2組患者實驗室檢查及腫瘤相關指標比較

表3 2組患者腫瘤評分和分期比較

本研究中，HBsAg陰性HBV相關HCC患者在整體HCC患者構成中占5.7%，僅次于乙型肝炎相關性HCC和丙型肝炎相關性HCC，明顯高于酒精性、脂肪肝性和代謝性疾病相關性HCC，提示在HBV感染高發地區應重視HBsAg陰性HBV感染患者的HCC防治。研究結果顯示該人群發生HCC的平均年齡為59.42歲，高于乙型肝炎相關性HCC患者的平均年齡；64.08%的HBV感染相關HCC患者的抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均為陽性，男女比例為2.86∶1，低于吳孟超等[15]報道的7∶1與Shariff等[16]指出的5∶1，提示HBV感染被人體清除后，HBsAg陰性人群的HCC發生風險與雄激素等誘發肝癌因素的關聯性降低。在HBsAg陰性HBV相關HCC患者中肥胖患者占20.98%，因此認為肥胖可能是發生HCC的促進因素。

初診HCC時，早期HCC患者比例明顯低于乙型肝炎相關性HCC患者，且晚期HCC患者較多(43.17%)，肝外轉移的患者高達30.28%，腫瘤平均直徑較大，主要源于HBsAg陰性HBV感染后人群定期健康體檢者比例明顯低于慢性乙型肝炎患者(10.4% vs 63.60%)，錯過早期發現的機會，確診時有條件接受根治性治療(肝癌切除術、肝移植)的患者較少，導致該群體的平均生存期較短，1、3年的生存率較低，預后較差。

綜上所述，HBsAg陰性HBV相關HCC多發生于抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc均為陽性的60歲以上人群，在總體HCC患者構成中僅次于慢性HBV、HCV感染者。該群體定期篩查HCC較少，早期診斷率低，接受根治性治療的機會少，預后差。建議將60歲以上的HBsAg陰性HBV感染后人群定義為HCC的高危險人群，每6個月定期篩查HCC，以提高早期診斷率，對延長該群體患者的中位生存期具有重要意義。

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引證本文：MA Y, CHEN Y, AN LJ, et al. Clinical features of HBsAg-negative HBV-related hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 674-678. (in Chinese) 馬燕， 陳艷， 安林靜， 等. HBsAg陰性HBV相關肝細胞癌的臨床特點[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 674-678.

(本文編輯：邢翔宇)

Clinical features of HBsAg-negative HBV-related hepatocellular carcinoma

MAYan,CHENYan,ANLinjing,etal.

(LiverCancerTreatmentandResearchCenter,TeachingHospitalof302HospitalofPLA,PekingUniversity,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical features of HBsAg-negative HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC). MethodsThe patients who were newly diagnosed with HCC from January 2005 to January 2012 were enrolled. According to the HBV-related serological markers, the patients were divided into HBsAg-negative HBV-related HCC group and hepatitis B-related HCC group. A retrospective analysis was performed for the clinical and laboratory examination data at initial diagnosis, including sex, age, hepatitis B virus markers, total bilirubin (TBil), albumin (Alb), alpha-fetoprotein (AFP), HBV DNA, body mass index (BMI), drinking history, history of diabetes, therapies, and follow-up results. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups; the non-normally distributed data were expressed as median and interquartile range (Q1 and Q3), and the Wilcoxon rank sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test or Fisher′s exact test were used for comparison of categorical data. The log-rank test was used to compare survival curves between the two groups, and the Kaplan-Meier method was used to calculate survival rates. Results Compared with the hepatitis B group and all patients, the HBsAg-negative group had a significantly higher mean age (59.42±11.13 years) and significantly higher proportions of patients with age >60 years (46.85%), low body weight (12.24%), and overweight (20.98%)(allP<0.01). Compared with all patients and the hepatitis B group, the HBsAg-negative group had a significantly lower male-to-female ratio (2.86∶1), a significantly lower proportion of patients regularly undergoing physical examination every year (10.41%), a significantly lower HBV DNA positive rate (1.77%), and significantly lower proportions of patients with smoking and drinking histories (allP<0.01). Of all patients in the HBsAg-negative group, 64.08% had positive anti-HBs, anti-HBe, and anti-HBc, 21.13% had positive anti-HBe and anti-HBc, and 14.79% only had positive anti-HBc. The HBsAg-negative group had a significantly lower AFP level than all patients and the hepatitis B group (P=0.039). Compared with the hepatitis B group and all patients, the HBsAg-negative group had a significantly higher proportion of multiple lesions, a significantly greater mean maximum tumor diameter, and a significantly higher number of patients with extrahepatic metastasis (allP<0.001). Compared with the hepatitis B group, the HBsAg-negative group had a higher proportion of patients with an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score of 0 at initial diagnosis (17.69%) and a lower proportion of patients with early-to-medium Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stages A and B) (30.26% vs 51.60%,P<0.001); the number of patients with stages C and D in the HBsAg-negative group was 1.83 times that in the hepatitis B group (P<0.001). The HBsAg-negative group had a significantly lower median survival time (15.22 months) than all patients and the hepatitis B group (P=0.024、0.031). Compared with all patients and the hepatitis B group, the HBsAg negative group had significantly lower 1- and 3-year survival rates (1-year survival rate: 56.0% vs 61.7% and 66.2%,χ2=4.93,P=0.026; 3-year survival rate: 24.0% vs 45.2% and 44.1%,χ2=6.867,P=0.009). Conclusion HBsAg-negative HBV-related HCC is commonly seen in patients aged >60 years with positive anti-HBs, anti-HBe, and anti-HBc. The population aged >60 years with HBV infection should be the high-risk population for HCC, and it is recommended to perform HCC screening every 6 months to increase the early diagnostic rate of HBsAg-negative HBV- related HCC.

hepatitis B virus； hepatitis B surface antigens； carcinoma, hepatocellular； disease attributes

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.015

2016-11-24；

2016-12-21。

全軍醫學科技“十二五”科研重點項目(BWS11J074)；國家自然基金課題(81272330)

馬燕(1988-)，女，主要從事肝臟腫瘤治療方面的研究。

楊永平，電子信箱：yongpingyang@hotmail.com。

R512.62； R735.7

A

1001-5256(2017)04-0674-05