非瓣膜性房顫達比加群酯抗凝治療的療效及安全性評價

盧 奕，溫連安，李 東，夏志琦，朱 蕾

（1.深圳市孫逸仙心血管醫院，廣東 深圳 518020； 2.暨南大學第二臨床醫學院·深圳市人民醫院臨床藥學研究室，廣東 深圳 518020）

·臨床研究·

非瓣膜性房顫達比加群酯抗凝治療的療效及安全性評價

盧 奕1，溫連安1，李 東2△，夏志琦1，朱 蕾1

（1.深圳市孫逸仙心血管醫院，廣東 深圳 518020； 2.暨南大學第二臨床醫學院·深圳市人民醫院臨床藥學研究室，廣東 深圳 518020）

目的 評價達比加群酯（Dabigatran Etexilate）和華法林（Warfarin）在非瓣膜性房顫（NVAF）抗凝治療中的療效及安全性。方法 將64例NVAF患者隨機分為達比加群酯組和華法林組，各32例，分別給予達比加群酯和華法林進行抗凝治療。比較兩組患者用藥前和用藥后2個月的凝血指標，以及栓塞和出血相關事件的發生情況。結果 用藥2個月后，兩組患者的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標準化比值（INR）均較用藥前有不同程度的升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；達比加群酯組患者輕微出血的發生率為6.25%，顯著低于華法林組的15.62%（P＜0.05）。結論 達比加群酯預防NVAF患者栓塞和缺血性腦卒中發生的療效與華法林相似，但達比加群酯的安全性更高，值得臨床推廣。

達比加群酯；華法林；非瓣膜性房顫；療效；安全性

非瓣膜性房顫（non valvular atrial fibrillation，NVAF）是引起缺血性腦卒中的重要原因，而一旦誘發缺血性腦卒中，可顯著增加患者的致殘、致死風險，嚴重影響人們的生命健康[1]。NVAF患者極易形成血栓和栓塞，因此臨床常應用抗凝藥物，如達比加群酯（Dabigatran Etexilate）和華法林（Warfarin）治療[2]。大量研究表明，抗凝治療可大大降低房顫患者腦卒中的發生風險[3]。自醫院2015年1月將達比加群酯引進臨床，藥師在接受咨詢時，常被問到如何評價達比加群酯和華法林的臨床療效和安全性。本研究中對比分析了兩藥在NVAF抗凝治療中的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：通過 24 h動態心電圖診斷為非瓣膜性房顫；符合歐洲心臟病學會（ESC）房顫指南[2]的診斷標準。

排除標準：既往有心肌梗死、心肌炎、甲亢、風濕性心瓣膜史，進行過心臟瓣膜修補術等心臟相關手術；近6個月內有過顱內出血并接受外科手術治療；二尖瓣聽診區有較明顯的雜音，或心臟超聲診斷為二尖瓣狹窄等；合并嚴重肝、腎功能不全，血液性疾病，惡性腫瘤等疾病；妊娠；對研究藥物過敏等。

病例選擇及分組：選擇2015年1月至2016年1月醫院收治的NVAF患者64例，按隨機數字表法分為達比加群酯組和華法林組，各32例。達比加群酯組中，男19例，女 13例；年齡 65～73歲，平均（69.34±2.76）歲。華法林組中，男16例，女16例；年齡66～75歲，平均（70.78±3.98）歲。所有患者入組前均告知試驗相關內容及注意事項并簽署知情同意書，本研究上報我院醫學倫理委員會并獲得批準。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

達比加群酯組患者口服達比加群酯膠囊（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，進口藥注冊證號H20130163，批號為A13853，規格為每粒110 mg），每次110 mg，每天2次。華法林組患者口服華法林鈉片（Orion Corporation，進口藥注冊證號H20110108，批號為1579227，規格為每片3 mg），起始劑量2.5 mg／d，3～5 d復查國際標準化比值（INR）并據其水平調整劑量，每次調整1／4片。每次調整劑量后3～5 d復查凝血相關指標，待INR穩定在目標值之間（2.0～3.0）。根據INR水平調整劑量，并給予長期的維持劑量。對INR超標患者酌情調整藥物劑量，一旦發現出血或栓塞，立即進行復查。

1.3 觀察指標

檢測兩組患者用藥前和用藥2個月后的凝血相關指標，包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），并計算INR；觀察兩組患者栓塞和出血相關事件發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 凝血相關指標

用藥2個月后，兩組患者凝血相關指標均有不同程度升高。詳見表1。

2.2 栓塞事件發生情況

兩組患者肺栓塞、下肢靜脈栓塞、缺血性腦卒中的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 出血相關事件發生情況

達比加群酯組患者輕微出血的發生率為6.25%，明顯低于華法林組的15.62%（P＜0.05）；兩組患者的出血性腦卒中和死亡發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

3 討論

華法林是目前治療房顫中應用最廣泛的抗凝藥物，但存在明顯的個體差異，且起效慢，治療窗窄，還易受到多種食物和其他藥物影響[4-6]。同時，治療時還需密切監測各項凝血相關指標，并頻繁地調整用藥劑量，給臨床治療帶來諸多不便[7]。

達比加群酯是以抗凝血酶為靶點的新型凝血酶抑制劑，經過體內酯酶的水解后，生成的活性成分可結合到凝血酶的纖維蛋白特異結合位點上，并通過抑制纖維蛋白的產生抑制血栓和栓塞的形成[8-9]。達比加群酯抗凝效果良好，研究顯示，其起效迅速，與藥物和食物相互作用甚少，且無需密切監測各項凝血相關指標，給醫患雙方帶來極大便利[10-12]。但美中不足的是，達比加群酯的價格高于華法林，故在選擇達比加群酯或華法林進行抗凝治療時，應綜合考慮其藥物經濟效益和風險控制[13]。

表1 兩組患者用藥前后凝血相關指標比較（±s，n＝32）

表1 兩組患者用藥前后凝血相關指標比較（±s，n＝32）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

華法林組凝血指標 達比加群酯組PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g／L）INR治療前12.79±1.86 34.21±2.42 14.56±0.89 2.98±0.41 1.04±0.04治療2個月后34.79±2.76*38.14±2.89*154.26±9.23*3.87±0.44*2.08±0.86*治療前12.97±1.98 33.21±2.65 13.98±0.94 3.01±0.39 1.04±0.03治療2個月后30.34±3.21*37.34±3.08*156.32±8.74*3.74±0.52*2.43±0.62*

表2 兩組患者栓塞事件發生情況比較[例（%）]

表3 兩組患者出血相關事件發生情況比較[例（%）]

本研究結果顯示，兩組患者用藥2個月后APTT，TT，PT，FIB，INR均不同程度升高，與用藥前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者肺栓塞、缺血性腦卒中、下肢靜脈栓塞的發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；達比加群酯組患者輕微出血的發生率為6.25%，明顯低于華法林組的15.62%（P＜0.05）；兩組患者的死亡率和出血性腦卒中發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。可見，達比加群酯用于預防房顫患者血栓形成和栓塞發生，效果與傳統抗凝藥華法林相似，兩者均可用于非瓣膜性房顫的抗凝治療。但與華法林相比，達比加群酯出血相關事件發生率低，提示達比加群酯安全性更好。達比加群酯作為一種新型抗凝制劑，目前臨床尚無有效的拮抗劑，存在無法逆轉抗凝效應的潛在隱患[14]。因此，在應用達比加群酯進行抗凝治療時，應定期檢測患者的凝血功能，避免嚴重出血事件的發生。而達比加群酯在人工瓣膜置換和瓣膜修補術后患者的應用中仍缺乏進一步的臨床證據[15]。由于本研究樣本量相對不足，數據的統計分析上可能存在一定偏差，期待有更大樣本量的研究對本結果進行進一步的證實，但其藥物經濟學評價亦有待進一步探討。

綜上所述，達比加群酯預防房顫患者栓塞和缺血性腦卒中的發生，療效與華法林相似，且安全性較高，值得臨床推廣。

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Clinical Observation of Dabigatran and Warfarin in Treating Nonvalvular Atrial Fibrillation

Lu Yi1，Wen Lian′an1，Li Dong2，Xia Zhiqi1，Zhu Lei1
（1.Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518020； 2.The Second Medical College of Jinan University，Shenzhen People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518020)

Objective To discuss the clinical effects and safety of Dabigatran and Warfarin in treating patients with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF).M ethods 64 patients with NVAF were selected and randomly divided into the Dabigatran group and the Warfarin group，32 cases in each group.The coagulation parameters of the two groups before treatment and 2 months after treatment were compared，as well as the occurrence of embolism and bleeding related events.Results The levels of PT，APTT，TT，FIB，INR had been increased in the two group after 2-month treatment（P＜0.05）.The incidence rate of slight bleeding was 6.25% in the Dabigatran group，which was obviously lower than 15.62% that in the Warfarin group（P＜0.05）.Conclusion The efficacy of Dabigatran in the prevention of embolization and ischemic stroke in NVAF patients is similar to that of Warfarin，but dabigatran is more safe and worthy of clinical promotion.

dabigatran；warfarin；nonvalvular atrial fibrillation；efficacy；safety

R969.4；R973+.2

A

1006-4931(2017)06-0049-03

2016-11-23；

2016-12-09)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.015

盧奕，女，主管藥師，研究方向為醫院藥學，（電話）0755-25509566（電子信箱）luyi67＠126.com。△

李東，男，主任藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）0755-22942817（電子信箱）szlidong＠126.com。