熊去氧膽酸聯合脂溶性維生素注射液治療酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者療效觀察

姜 浩,戈宏焱

熊去氧膽酸聯合脂溶性維生素注射液治療酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者療效觀察

姜 浩,戈宏焱

目的 探討熊去氧膽酸（UDCA）聯合脂溶性維生素注射液治療酒精性肝病（ALD）伴肝內膽汁淤積患者的療效。方法2015年 1月～2016年 1月我院收治的75例ALD伴肝內膽汁淤積患者被隨機分為試驗組43例，給予UDCA聯合脂溶性維生素注射液治療，對照組32例只接受UDCA治療，均治療4 w。結果在治療4 w結束時，試驗組和對照組AST為[（46.2± 17.2）U/L和（96.4±37.3）U/L，P＜0.05]，GGT為[（78.9±19.1）U/L和（123±54.5）U/L，P＜0.05]，TBIL為[（44.8±20.7）μmol/L和（85.3±29.6）μmol/L，P＜0.05]，ALP為[（79.6±22.3）U/L和（101±29.7）U/L，P＜0.05]，APTT為[（46.4±14.2）s和（58.8±14.9）s，P＜0.05]，TBA為[（47.7±19.3）μmol/L和（111.2±36.3）μmol/L，P＜0.05]。結論UDCA聯合脂溶性維生素治療ALD伴肝內膽汁淤積患者近期療效確切。

酒精性肝病；膽汁淤積；熊去氧膽酸；脂溶性維生素；治療

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病，初期通常表現為脂肪肝，可發展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化[1]。美國國立酒精濫用與酒精中毒研究所最新調查表明，在美國肝硬化已成為導致死亡的第12大原因[2]。我國嗜酒者逐年增多，由酒精所致肝損傷的發病率呈逐漸上升的趨勢，乙醇已成為僅次于肝炎病毒導致肝損害的第二大病因[3]。ALD患者常常伴有膽汁淤積現象，黃疸可以發生在整個 ALD不同病程進展階段。酒精導致膽汁淤積的作用機制尚不十分清楚。目前，對于ALD伴肝內膽汁淤積主要結合血生化檢查、病理學、影像學檢查等診斷。根據病因可分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積及混合性膽汁淤積。肝細胞功能障礙或毛細膽管、細膽管（＜15 μm，亦稱閏管或Hering管）及小葉間膽管（15～100 μm）病變或阻塞所致膽汁淤積稱為肝內膽汁淤積[4-6]。熊去氧膽酸（UDCA）為治療膽汁淤積唯一公認有效的治療藥物。本研究觀察了UDCA聯合脂溶性維生素注射液治療膽汁淤積患者的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年 1月-2016年 1月內蒙古民族大學附屬醫院收治的75例ALD伴肝內膽汁淤積患者，臨床診斷符合2010年頒布的酒精性肝病診斷標準[7]。在臨床癥狀的基礎上，結合血生化及病理學、影像學檢查診斷，全部為男性患者，年齡35～81歲，平均年齡（48.0±6.2）歲。其中酒精性肝炎（AH）患者16例，酒精性脂肪肝（AFL）患者19例，酒精性肝硬化（AC）患者40例（Child-Pugh A級13例，B級16例，C級11例）。排除病毒性、藥物性、非酒精性脂肪性、自身免疫性和中毒性肝損害。

1.2 治療方法 將入選患者隨機分為試驗組43例和對照組32例，兩組患者在性別、年齡、肝功能指標等方面經統計學分析，差異無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。患者同意并簽署知情同意書。兩組在絕對戒酒的基礎上給予常規的護肝、降黃等對癥支持治療。給予試驗組熊去氧膽酸（優思弗，德國福克大藥廠）250 mg口服，3次/d，脂溶性維生素注射液Ⅱ（旨維，西安安健藥業）5 ml加入5%葡萄糖250 ml中靜脈滴注，2次/d，治療4 w；給予對照組熊去氧膽酸，用法同上。

1.3 觀察指標 使用貝克曼庫爾特 AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標（寧波美康生物科技股份有限公司）；使用德國sysmex CS-5100凝血分析儀檢測活化的部分凝血酶時間（西門子有限公司試劑）。

1.4 統計學方法 應用 SPSS 16.0統計學軟件處理，計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能的變化 在治療 1個月結束時，試驗組患者AST、GGT、TBIL、ALP、TBA下降更顯著，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組血清ALT下降不明顯，差異無統計學意義（P>0.05，表1）。

表1 兩組治療前后血生化指標（±s）比較

表1 兩組治療前后血生化指標（±s）比較

①P＜0.05

試驗組（n=43） 對照組（n=32）治療前 治療后 治療前 治療后ALT（U/L） 60.2±32.4 32±14.7 63.2±30.4 42.9±18.2 AST（U/L） 175±73.1 46.2±17.2① 172.5±71.1 96.4±37.3 GGT（U/L） 249±99.22 78.9±19.1① 252±96.2 123±54.5 TBIL（μmol/L） 148.4±57.7 44.8±20.7① 146.4±59.1 85.3±29.6 ALP（U/L） 163±42.1 79.6±22.3① 167±39.7 101±29.7 APTT（s） 69±16.9 46.4±14.2① 72.4±17.1 58.8±14.9 TBA（μmol/L） 211.3±76.3 47.7±19.3① 209.3±79.7 111.2±36.3

2.2 轉歸和安全性比較 在治療過程中,試驗組1例、對照組2例出現輕度肝性腦病，給予門冬氨酸鳥氨酸、乳果糖、支鏈氨基酸等治療后，癥狀好轉。試驗組和對照組各有1例出現上消化道出血，經止血等處置后出血停止。試驗組患者在治療期間有1例出現低血壓，給予補液后恢復，4例在治療期間出現皮疹，經對癥處理后消退。

3 討論

UDCA是治療原發性膽汁性肝硬化的首選藥物。有大量的研究證實其對酒精性肝病有效[8]。楊曉筠[9]對30例ALD伴膽汁淤積患者在常規治療的基礎上加用 UDCA治療，結果表明UDCA能明顯改善 ALD伴膽汁淤積患者的臨床癥狀，促進黃疸消退，促進肝功能恢復。

由于酒精性肝病伴有膽汁淤積患者腸道膽鹽缺乏，影響腸道對脂溶性維生素的吸收，尤其造成維生素K依賴性因子不能被激活，引起凝血障礙[10]。 UDCA可以促進內源性膽酸分泌，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽汁酸的比例，保護肝細胞和膽管細胞免受有毒性膽酸的毒害，阻止疏水性膽酸對線粒體膜的干擾，抑制肝細胞凋亡。此外，UDCA還能刺激肝細胞和膽管細胞的分泌功能，保護肝細胞，加速膽汁酸排泄，并表現出廣泛的免疫調節和抗炎效果。

維生素 A具有抗氧化作用，能促進細胞的新陳代謝，對細胞膜具有保護作用。肝臟是維生素A儲存、代謝、轉運的主要器官，肝病勢必對體內維生素A水平有所影響。Cluqston DR和Blaner WS[11]的研究表明，飲酒量與維生素 A下降水平成正相關。有研究[12]表明，肝硬化或肝癌患者血清維生素E顯著低于對照組。在肝臟，維生素 D能進一步水解活化形成25-（OH）維生素 D[（25-OH）D]。一旦發現維生素D缺乏，即使無相關臨床癥狀 ，也有必要積極補充，以降低肝硬化患者并發骨病[13]、肌肉機能下降、癌癥風險和免疫受損[14]。

本研究應用UDCA與脂溶性維生素注射液聯合治療膽汁淤積患者生化指標有明顯好轉，其臨床療效優于單用UDCA。但鑒于本研究觀察時間尚短，其遠期效果還有待于進一步的研究。

[1]王迎春，孔維宗.酒精性肝病的營養支持.實用肝臟病雜志, 2014，17（5）：456-458.

[2]Neuman MG，Malnick S，Maor Y，et al.Alcoholic liver disease：Clinical and translational research.Exp Mol Pathol，2015，99：596-610.

[3] 高瀟雪，劉立新.酒精性肝病流行病學及發病機制研究進展.中華消化病與影像雜志，2016，6（2）：62-65．

[4]European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines：management of cholestatic liver diseases．J Hepatol，2009，51：237-267．

[5]Burt A，Portmann B，Ferrell L．MacSween’s pathology of the liver．6th ed．Elsevier Churchill Livingstone，2012：503-562．

[6]Bacon BR，O’Grady JG，Di Bisceglie AM，et al．Comprehensive clinical hepatology.2nd ed．Elsevier，2006：87．

[7] 張月琴，方興.肝硬化患者靜脈注射維生素K1致不良反應發生.肝臟，2014，19（12）：993-995.

[8] 楊曉筠.熊去氧膽酸治療酒精性肝病伴膽汁淤積患者療效分析.實用肝臟病雜志，2013，16（1）：71-72.

[9] 萬學紅，盧雪峰.診斷學.北京：人民衛生出版社，2013：356.

[10]李萍英，陸倫根.原發性膽汁性肝硬化藥物治療進展.實用肝臟病雜志，2015，18（4）：441-444.

[11]Cluqston DR，Blaner WS.The adverse effects of alcohol on vitamin A metabolism.Nutrients，2012，4（5）：356-371.

[12]鄧根明，章新華.血清維生素E表達與肝硬化及肝癌患者療效及預后的相關性研究.中國中醫藥，2012，10（24）：195-196.

[13]PappaHM，Bern E，Kamin D，etal.Vitamin D statusin gastrointestinaland liverdisease.CurrOpin Gastroenterol，2008，24（2）：176-183.

[14]邱喜云，歐陽馳.肝硬化患者維生素D缺乏的研究.中國當代醫藥，2012，19（18）：27-28.

（收稿：2016-05-26）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical efficacy of ursodeoxycholic acid combined with fat-soluble vitamin in treatment of patients with alcoholic liver disease and intrahepatic cholestasis

Jiang Hao，Ge Hongyan.Department of Gastroenterology，Clinic Medical College，Inner Mongolia University for Nationalities，Tong Liao 028000，Inner Mongolia Autonomous Region

Alcoholic liver disease；Cholestasis；Ursodeoxycholic acid；Fat-soluble vitamin；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.028

028000內蒙古自治區通遼市 內蒙古民族大學臨床醫學院/附屬醫院消化內科

姜浩，男，29歲，碩士研究生。主要從事消化系統疾病的基礎與治療學研究。E-mail：greatjiang_edu@sina.cn

戈宏焱，E-mail gehongyan_1999@126.com