雷替曲塞聯合奧沙利鉑與FOLFOX 4方案治療中晚期原發性肝癌的療效評價

沈永奇, 黃 軍, 陳超庭, 斯 韜, 王志祥, 謝華東,孔祥應, 劉金娥, 韓朝穩

(1. 廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院 腫瘤科, 廣西 柳州, 545007;2. 貴陽中醫學院第三附屬醫院 腫瘤科, 貴州 都勻, 558004;3. 廣西科技大學第二附屬醫院 化療二科, 廣西 柳州, 545006;4. 廣西中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤二科, 廣西 柳州, 545001;5. 廣西中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤一科, 廣西 柳州, 545001;6. 廣西壯族自治區柳州市融水縣人民醫院 腫瘤科, 廣西 柳州, 545300)

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雷替曲塞聯合奧沙利鉑與FOLFOX 4方案治療中晚期原發性肝癌的療效評價

沈永奇1, 黃 軍2, 陳超庭3, 斯 韜4, 王志祥5, 謝華東6,孔祥應2, 劉金娥1, 韓朝穩1

(1. 廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院 腫瘤科, 廣西 柳州, 545007;2. 貴陽中醫學院第三附屬醫院 腫瘤科, 貴州 都勻, 558004;3. 廣西科技大學第二附屬醫院 化療二科, 廣西 柳州, 545006;4. 廣西中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤二科, 廣西 柳州, 545001;5. 廣西中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤一科, 廣西 柳州, 545001;6. 廣西壯族自治區柳州市融水縣人民醫院 腫瘤科, 廣西 柳州, 545300)

目的 探討雷替曲塞聯合奧沙利鉑(RALOX方案)與5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX 4方案)對中晚期原發性肝癌(PLC)的療效及藥物毒性反應。方法 選取72例中晚期PLC患者，隨機分為RALOX組(n=34)與FOLFOX 4組(n=38)。化療后每6周評價客觀療效，觀察客觀緩解率(OR)、疾病控制率(DCR)、中位生存期(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、1年存活率(SR)及毒副反應。結果 RALOX組可評價31例, OR為19.4%, DCR為51.6%, mOS為7.2個月, mPFS為3.4個月, 1年SR為22.6%; FOLFOX 4方案組可評價29例, OR為13.8%, DCR為48.3%, mOS為6.9個月, mPFS為3.3個月, 1年SR為20.7%, 2組差異無有統計學意義(P>0.05)。RALOX組消化道反應、肝毒性、心臟毒性、外周神經毒性及手足綜合征的發生率均低于FOLFOX 4組，腎毒性、骨髓抑制的發生率2組相當。結論 RALOX方案應用于中晚期PLC患者安全有效，療效不劣于FOLFOX 4方案且副反應較輕。

原發性肝癌; 奧沙利鉑; 雷替曲塞; FOLFOX 4方案; 化療

Clinical efficacy of raltitrexed combined with oxaliplatin and FOLFOX 4 protocol in treatment of patients with middle and advanced primary liver cancer

原發性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤之一，在中國惡性腫瘤發病率中居第4位[1], 每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%[2-3], 患者的總體5年生存率不到5%[4]。手術切除及介入治療是治療肝癌的有效方法，但大部分肝癌患者就診時已為中晚期，失去手術及介入治療的機會。以索拉菲尼為代表的分子靶向藥物雖然已被列為中晚期肝癌的一線治療藥物，但其客觀療效依然較低且價格昂貴[5-6]。化療成為了該類患者的主要治療手段，但目前肝癌化療總體療效不理想，尚無標準方案。秦叔逵等[7]EACH研究提示，奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶(FOLFOX 4方案)使中晚期肝癌患者獲益，該方案正式被中華醫學會推薦用于中國中晚期肝癌的治療。但FOLFOX 4方案治療中晚期肝癌療效仍較低，僅比阿霉素單藥化療延長了1個月的中位生存期(mOS)和中位無進展時間(mPFS)[8-9]。研究[10]表明雷替曲塞聯合奧沙利鉑(RALOX方案)治療結直腸癌療效優于FOLFOX方案且副反應較輕。本研究采用RALOX方案治療中晚期PLC, 并與FOLFOX 4方案對照，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年7月—2015年7月腫瘤中心收治的72例中晚期PLC患者。納入標準: ① 臨床、甲胎蛋白水平(AFP)、影像學或病理學證實為中晚期PLC, 既往未接受全身化療者; ② 具有可測量病灶(CT診斷≥2 cm), 可測量病灶影像診斷時間<15 d; ③ 年齡15～70歲; ④ Karnofsky評分≥60; ⑤ 預計生存期≥3個月; ⑥ 有隨訪可能; ⑦ 心臟功能、肝腎功能、血象基本正常; ⑧ 病人簽署知情同意書。排除標準: ① 患者伴有其他惡性腫瘤; ② 伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心肝腎和造血系統疾病; ③ 病人無可測量或可評價的病灶; ④ 依從性差; ⑤ 病人要求終止治療，尚不能評價療效和不良反應者; ⑥ 臨床資料不全者。隨機將入選患者分為RALOX組(n=34)與FOLFOX 4組(n=38), 2組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 72例中晚期PLC患者的一般資料

1.2 方法

RALOX方案組：雷替曲塞3 mg/m2, 靜脈滴注15 min, 第1天; 奧沙利鉑130 mg/m2, 靜脈滴注3 h, 第1天, 21 d為1個周期，至少完成2周期方可評價。FOLFOX 4方案組: OXA 85 mg/m2, 繼以600 mg/m2, 持續靜脈滴注22 h, 第1、2天, 14 d為1個周期，至少完成3個周期方可評價。

1.3 療效判定

治療前進行基線評價，包括CT、磁共振成像(MRI)、AFP等。療效評價在治療后每6周進行(RALOX方案2周期, FOLFOX4方案3周期)，采用實體腫瘤評價標準RECIST 1.1進行評價。按WHO標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。毒性反應評價按NCI標準分為0～Ⅳ級。電話隨訪間隔為半個月，總隨訪時間為12個月。評價目標包括客觀 緩解率(OR)、疾病控制率(DCR)、中位生存時間(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、1年存活率(SR)及毒副反應。OR=CR+PR, DCR=CR+PR+SD。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。OR、DCR、1年SR采用χ2檢驗進行分析, mOS和PFS采用Log-rank檢驗進行分析并繪制Kaplan-Mweier生存曲線，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組療效比較

RALOX組可評價31例，其中PR 6例, SD 10例, PD 15例, OR為19.4%, DCR為51.6%, mOS為7.2個月, mPFS為3.4個月, 1年SR為22.6%; FOLFOX 4組可評價29例，其中PR 4例, SD 10例, PD 15例, OR為13.8%, DCR為48.3%, mOS為6.9個月, mPFS為3.3個月, 1年SR為20.7% ,2組差異無統計學意義(P>0.05)。2組OS、PFS生存曲線見圖1、2。

圖1 RALOX方案與FOLFOX4方案治療中晚期PLC的OS生存曲線

圖2 RALOX方案與FOLFOX4方案治療中晚期PLC的PFS生存曲線

2.2 2組化療毒副反應比較

RALOX組3例患者因毒副反應退出, FOLFOX4組9例患者因毒副反應退出。2組Ⅰ～Ⅳ度毒副反應、Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生率見表2、3。經積極處理毒副反應均緩解。

表2 RALOX方案組、FOLFOX 4方案組總的Ⅰ～Ⅳ毒副反應發生率比較[n(%)]

與RALOX組比較, *P<0.05。

表3 RALOX方案組與FOLFOX 4方案組嚴重毒副反應(Ⅲ-Ⅳ)發生率比較

3 討 論

中晚期肝癌化療療效不佳且副反應較大，導致諸多患者拒絕化療。肝癌細胞對化療藥物具有普遍耐藥性，傳統的化療方案療效較差，主要原因有: ① 需接受全身化療的患者多數為晚期肝癌，腫瘤負荷較大，此時肝癌的大多數細胞不處在增殖周期中，對化療不敏感; ② 多數肝癌患者的肝癌細胞表達多藥耐藥基因，致使肝癌對化療存在固有的耐藥性; ③ 同時原發性肝癌患者本身有基礎肝臟疾病，例如肝炎、肝硬化等，肝功能已有損害，而化療藥物多經肝臟代謝，故化療引起的副反應較大，患者對化療的耐受性差，一定程度上限制了化療藥物的劑量強度[11]。在奧沙利鉑應用于肝癌前，治療肝癌的化療藥物主要為阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑及絲裂霉素等，但總有效率均偏低，毒副反應明顯，生存期無明顯改善。FOLFOX 4方案的應用是肝癌化療的巨大進步，奧沙利鉑也因此成為全球首個獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于肝癌的化療藥物。但FOLFOX 4方案治療的平均生存期僅比阿霉素單藥治療延長了1.5個月，且相對較重的消化道反應、心臟毒性、容易誘發血栓等副反應，使得患者無法堅持化療。可見選擇一種高效低毒的化療方案對中晚期PLC患者至關重要。

雷替曲塞取代5-FU與奧沙利鉑聯合(RALOX方案)近年來被廣泛應用于食管癌、胃癌及結直腸癌[12-15], 其療效與FOLFOX方案相當但毒副反應更輕。本研究34例患者應用RALOX方案，因毒副反應退出3例; 38例患者應用 FOLFOX 4方案，因毒副反應退出9例，提示RALOX方案的耐受性相比于FOLFOX 4方案更加。RALOX方案組可評價31例, FOLFOX 4方案組可評價29例，均未取得CR患者，且2組的PR、SD、OR、DCR、mOS、mPFS及1年SR差異無統計學意義(P>0.05), 提示2組療效相當。在毒副反應方面, RALOX組與FOLFOX 4組的毒副反應高于治療結直腸癌時的毒副反應[16], 可能與肝癌患者肝功能不良、腹水、對藥物生物轉化能力下降有關。RALOX組的消化道反應、肝毒性、心臟毒性、周圍神經毒性及手足綜合征發生率及嚴重程度上均明顯輕于FOLFOX 4組，但2組腎毒性、骨髓抑制的發生率及嚴重程度無差別。目前認為, RALOX方案毒副反應較低，是因為雷替曲塞毒的副反應低于5-FU。5-FU是一種抗嘧啶類物，作用于胸苷合酶(TS酶)的嘧啶結合部位而起作用，半衰期5～10 min, 多推薦48 h持續給藥，長時間靜脈給藥易發生靜脈血栓。5-FU最常見的副反應是消化道反應、心臟毒性及骨髓抑制，晚期肝癌患者常有肝功能受損及腹水，患者出現惡心、嘔吐、納差等消化道癥狀, 5-FU的使用會加重上述癥狀。5-FU持續給藥可致心臟毒性發生率達18%, 有心臟病史患者的發生率增加4～10倍，是化療引起的心臟毒性的第2常見原因，僅次于蒽環類藥物[17-18]。雷替曲塞是一種葉酸類似物，可經主動攝取途徑進入腫瘤細胞內，其代謝產物為多聚谷氨酸類化合物，可顯著性抑制胸腺嘧啶合成酶的生理學功能，阻礙機體內三磷酸胸苷(dTFP)的合成速度，并長期積蓄在腫瘤細胞內而起到毒性損傷細胞。與5-FU結合TS酶嘧啶結合部位不同，雷替曲塞結合TS酶的葉酸結合部位，半衰期198 h, 目前推薦15 min推注。由于與5-FU結構不同且作用位點不同，故不會產生5-FU代謝產物氟檸檬酸，心臟毒性及消化道毒性較輕。本研究RALOX方案與FOLFOX 4方案的心臟毒性分別為6.5%、27.6%, 3例發生嚴重心臟毒性的患者均來自FOLFOX 4方案組。

綜上所述, RALOX方案治療中晚期PLC患者療效與FOLFOX 4方案相當，且毒副反應明顯輕于FOLFOX 4方案，值得臨床進一步觀察、推廣應用。

[1] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[2] 呂桂帥, 陳磊, 王紅陽. 中國肝癌研究的現狀與前景[J]. 生命科學, 2015, 27(3): 237-248.

[3] Wallace M C, Preen D, Jeffrey G P, et al. The evolving epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global perspective[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(6): 765-779.

[4] 楊柳青, 秦叔逵, 華海清, 等. XELOX方案治療中晚期原發性肝癌的臨床觀察[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2013, 18(8): 704-708.

[5] Di Marco V, De Vita F, Koskinas J, et al. Sorafenib: from literature to clinical practice[J]. Ann Oncol, 2013, 24(Suppl 2): 30-7.

[6] Kermiche-Rahali S, Di Fiore A, Drieux F, et al. Complete pathological regression of hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis treated with sorafenib[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11(1): 171-8.

[7] Qin S, Bai Y, Lim H Y, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(28): 3501-3508.

[8] Meydan N, Kundak I, Yavuzsen T, et al. Cardiotoxicity of de Gramont's regimen: incidence, clinical characteristics and long-term follow-up[J]. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(5): 265-270.

[9] Jensen S A, Baeksgaard L, Petersen L N, et al. Cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine[J]. Ugeskr Laeg, 2010, 172(1): 48-51.

[10] 王曉元, 李曙光, 趙軼鋒, 等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌療效的 Meta分析[J]. 實用癌癥雜志, 2015, 30(9): 1354-1356.

[11] Chen P J, Furuse J, Han K H, et al. Issues and controversies of hepatocellular carcinoma-targeted therapy clinical trials in Asia: experts' opinion[J]. Liver Int, 2010, 30(10): 1427-1438.

[12] 呂會來, 張麗, 溫士旺, 等. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療術后復發轉移性食管癌的臨床對照研究[J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(22): 3781-3783.

[13] 楊全良, 馬劍, 畢延智. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效及安全性研究[J]. 臨床合理用藥雜志, 2015, 8(6): 11-12.

[14] 劉文稚, 李孟考, 陳祥明. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療結直腸癌肝轉移的臨床研究[J]. 中華臨床醫師雜志: 電子版, 2015, 9(1): 146-148.

[15] Avallone A, Di Gennaro E, Silvestro L, et al. Budillon A Targeting thymidylate synthase in colorectal cancer: critical re-evaluation and emerging therapeutic role of raltitrexed[J]. Expert Opin Drug Saf, 2014, 13(1): 113-129.

[16] 潘維, 楊虎. 雷替曲塞聯合奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌的療效比較[J]. 現代醫院, 2016, 16(4): 471-473.

[17] Jensen S A, Baeksgaard L, Petersen L N, et al. Cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine[J]. Ugeskr Laeg, 2010, 172(1): 48-51.

[18] Sorrentino M F, Kim J, FoderaroA E, et al. 5-fluorouracilinduced cardiotoxicity: review of the literature[J]. Cardiol J, 2012, 19(5): 453-458.

SHEN Yongqi1, HUANG Jun2, CHEN Chaoting3, SI Tao4, WANG Zhixiang5, XIE Huadong6, KONG Xiangying2, LIU Jine1, HAN Chaowen1

(1.DepartmentofOncology,LiuTieCentralHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Liuzhou,Guangzhou, 545007; 2.DepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuiyangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Duyun,Guizhou, 558004; 3.TheSecondDepartmentofChemotherapy,TheSecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScienceandTechnology,Liuzhou,Guangxi, 545006; 4.TheSecondDepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou,Guangxi, 545001; 5.TheFirstDepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou,Guangxi, 545001; 6.DepartmentofOncology,ThePeople′sHospitalofRongshui

County,Liuzhou,Guangxi, 545300)

Objective To explore the clinical efficacy and drug-toxic reactions of raltitrexed combined with oxaliplatin (RALOX protocol) and 5- fluorouracil + calciumfolinate + oxaliplatin (FOLFOX 4 protocol) in the treatment of patients with middle and advanced primary liver cancer (PLC). Methods A total of 72 patients with PLC were selected and randomly divided into RALOXgroup (n=34) and FOLFOX 4 group (n=38). The objective response rate (RR) was evaluated every 6 weeks after chemotherapy, while objective remission rate (OR), disease-control rate (DCR), median survival rate (mOS), median progression-free survival (mPFS), 1-year survival rate (SR) as well as toxic and adverse reactions were observed. Results In RALOX group, 31 patients were evaluable, with OR, DCR, mOS, mPFS, and 1-year SR being 19.4%, 51.6%, 7.2 months, 3.4 months, and 22.6%, respectively. In FOLFOX 4 group, 29 patients were evaluable, with OR, DCR, mOS, mPFS, and 1-year SR being 13.8%, 48.3%, 6.9 months, 3.3 months and 20.7%, respectively. RALOX group was significantly lower than FOLFOX 4 group in the incidence rates of gastrointestinal reactions, liver toxicity, cardiac toxicity, peripheral nervous toxicity and hand-foot syndrome, but there were no significant differences in the incidence rates of renal toxicity and myelosuppression between two groups. Conclusion RALOX is safe and effective in the treatment of patients with middle and advanced PLC, and is superior to FOLFOX 4 protocol in clinical efficacy with mild adverse reactions.

primary liver cancer; oxaliplatin; raltitrexed; FOLFOX 4 protocol; chemotherapy

2017-02-05

廣西壯族自治區衛計委科研項目(Z2014408); 廣西壯族自治區柳州市科技攻關項目(2014J030424)

R 735.7

A

1672-2353(2017)07-039-04

10.7619/jcmp.201707011