射頻消融在原發(fā)性肝癌治療中的應用進展

吳壘　孟弘婧　董勝利

[摘要] 我國原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）每年新發(fā)約70萬例，為惡性腫瘤死因第二位，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占其90% 以上，故本文中的“肝癌”主要是指HCC。HCC早期癥狀隱匿，70%～90%的患者發(fā)現時已到無法手術的中晚期，而射頻消融（radio frequency ablation，RFA）目前做為肝癌的一種微創(chuàng)性非手術方法，在臨床上的應用越來越廣。本文將從射頻消融的原理、途徑與方法、適應證與禁忌證、并發(fā)癥、應用及展望等方面進行綜述。

[關鍵詞] 射頻消融；原發(fā)性肝癌；肝細胞癌；應用

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）06-0160-03

[Abstract] There are about 700，000 new cases of primary hepatic carcinoma（PHC） in China each year， listed the second in the causes of death among malignant tumors， hepatocellular carcinoma（HCC） accounts more than 90%， so the "liver cancer" in this article mainly refers to HCC. The early symptoms of HCC are hidden， and 70%-90% of patients found to have reached the middle to advanced stage of tumor and thus cannot receive surgery. Radiofrequency ablation （RFA） is currently a minimally invasive noninvasive method for HCC， which is becoming more and more widely used in clinical practice. This article will review on the principles， approaches and methods， indications and contraindications， complications， applications and prospects of radiofrequency ablation.

[Key words] Radio frequency ablation；Primary hepatic cancer；Hepatocellular carcinoma （HCC）； Application

肝癌是世界范圍內發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，在我國，由于乙肝攜帶者多、發(fā)病率高，以致肝癌很常見。目前外科手術切除仍是其應用最廣泛、最有效的治療方法，但因肝癌起病隱匿、早期癥狀不明顯，而當大多數患者就診時，已經進展為中晚期，導致多數患者失去了根治性手術切除的機會，使患者有較高的術后腫瘤復發(fā)率。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，近年來興起的射頻消融（RFA）作為目前治療肝癌的一種非手術方法，具有微創(chuàng)、療效佳、簡便、安全、重復性強等優(yōu)點，為不耐受或不能手術治療的患者提供了新的治療方法[1]。

1射頻消融的基本原理

完整的射頻消融治療系統一般由射頻發(fā)生器、電極針、中性電極板以及患者共同組成一閉合回路。經影像技術導引將射頻電極準確定位、插入腫瘤組織，并輸出射頻波，隨著電流方向的改變引起局部組織中離子振動， 相互碰撞摩擦產熱，局部溫度增高（中心溫度可達100℃左右），致使待消融腫瘤組織迅速發(fā)生蛋白質變性，組織細胞不可逆的凝固性壞死。高溫還能影響細胞膜和骨架結構，使細胞膜的流動性和通透性增加，內環(huán)境紊亂，細胞代謝障礙，同時還影響了蛋白質和DNA合成。同時腫瘤消融后因其周圍相關血管組織凝固后可形成一個反應帶，能起到阻斷腫瘤的血供和防止腫瘤轉移作用[2-4]。在消融范圍上，應使整個腫瘤包括其周圍直徑0.5～1.0 cm的正常肝組織作為消融界限。

2射頻消融治療的途徑與方法

RFA的途徑主要是在相關影像技術引導下經皮穿刺、腹腔鏡、開腹射頻消融，目前最常用的影像引導方法依次是B超、CT[5-7]。經皮穿刺RFA的優(yōu)點是創(chuàng)傷小、手術時間短及恢復快、操作簡單、可反復應用。當病灶較大，或其鄰近肝內主要血管、膽管及腹腔相關臟器，經皮穿刺RFA有較大風險時應選擇經腹腔鏡或開腹途徑。此外，隨著超聲造影技術（CEUS）的發(fā)展，有文獻報道CEUS能更精確、更清楚地顯示腫瘤的實際大小、浸潤范圍，明確周圍組織與其關系，加之CEUS對RFA后的殘余腫瘤組織有良好的顯示，因而RFA術中應用CEUS可使腫瘤殘余的發(fā)生率顯著降低[8，9]。

3 射頻消融的適應證與禁忌證

3.1 適應證

（1）最大直徑≤5 cm的單個病灶；（2）肝內病灶數目≤3個，其中最大直徑≤3 cm[10]；（3）原發(fā)腫瘤已切除的且轉移性肝癌數目小于3個，轉移灶直徑<5 cm；（4）無肝外轉移及主要相關脈管侵犯；（5）肝功能Child-Pugh A級或B級，或經內科保肝治療后達到上述分級；（6）當單個病灶直徑>5 cm 或者多發(fā)病灶其最大直徑>3 cm 而不能行手術切除時，RFA可作為姑息性治療或聯合治療的一部分[11]。

3.2 禁忌證

（1）彌漫性肝癌或外裸、巨大型肝癌；（2）合并門靜脈或肝靜脈等主要相關血管癌栓、毗鄰器官侵犯或遠處轉移；（3）肝功能分級Child-Pugh C級，積極保肝治療無好轉；（4）合并活動性感染，尤其是膽管系統炎癥等；（5）存在嚴重出血傾向者；（6）近1個月內有食管-胃底靜脈曲張破裂出血；（7）主要臟器功能差或惡病質者；（8）配合治療有困難者。以下情況為相對禁忌證：腫瘤鄰近周圍相關臟器如膽囊、膽管、胃腸、膈肌等部位；第一肝門區(qū)腫瘤[12]。

4 并發(fā)癥

常見的并發(fā)癥包括：（1）RFA術后出血；（2）臟器損傷：主要是經皮穿刺RFA時穿刺針誤傷或直接燒灼造成鄰近腸管損傷、穿孔及膈肌損傷等；（3）感染：多于術后3～7 d發(fā)生，主要是消融病灶和（或）腹腔感染；（4）膽管損傷：可導致膽漏或膽道狹窄；（5）肝功能損害：一般損害較輕，多在2周內恢復至治療前水平；其中肝功能衰竭為最嚴重的并發(fā)癥；（6）肺部并發(fā)癥：避免損傷導致血胸或氣胸；（7）心血管意外：因RFA所產生的高溫可刺激肝包膜及肝內迷走神經導致迷走神經興奮，從而出現心率減慢、心律不齊、血壓下降等癥狀，嚴重者可導致死亡；（8）電極板貼合不當所致皮膚燒傷；（9）腫瘤種植：電極退出時燒灼針道，避免針道種植；（10）RFA后綜合征：是指患者經RFA后所表現出的低熱、惡心、嘔吐、消融部位疼痛、全身不適等相關遲發(fā)性癥狀。

5應用

經過20余年的發(fā)展和RFA技術的進步，越來越多的肝癌患者接受了RFA治療，特別是在直徑≤3 cm小肝癌的治療中取得令人矚目的療效。相關文獻報道RFA在小肝癌的應用，其療效與手術切除相似，多國肝病學會已將其與手術切除、肝移植同列為直徑≤3 cm小肝癌的根治性治療方法。相關文獻[13，14]的研究表明：直徑≤2.0 cm的可切除小肝癌，RFA治療效果與手術切除相當，并且RFA術后并發(fā)癥明顯低于手術切除組，從而認為當小肝癌的直徑小于2 cm 時，RFA可替代手術切除治療。Lau WY等[15]進行的相關Meta分析顯示：對于直徑≤3 cm 肝癌，RFA的療效與手術切除相似，直徑≤3 cm 的中央型肝癌其甚至可以作為首選方法，但對于直徑≥5 cm的肝癌，仍首選手術切除，因而認為RFA是最有效的局部治療手段。

近年來相關研究表明，通過RFA聯合其他治療方法（如RFA+TACE）可以延長直徑>3.0 cm的肝癌患者的生存期[16]。大量研究證明RFA聯合肝動脈栓塞化療（TACE）優(yōu)于單一的治療方法，RFA與 TACE聯合治療HCC可以顯著提高療效。相關文獻報道，RFA聯合TACE對大肝癌、衛(wèi)星灶及門脈癌栓的療效較好，同時能為肝癌Ⅱ期切除或肝移植起銜接搭橋作用。有關動物模型實驗顯示RFA聯合無水酒精注射（PEI）能夠增加腫瘤的消融范圍。另有學者將肝癌患者隨機分為單純RFA治療組和RFA聯合PEI治療兩組，結果提示了5年生存率單純射頻組（35.9%）明顯低于聯合治療組（49.3%）[17]。此外，靜脈全身化療為很多惡性腫瘤晚期的治療方案，但當腫瘤對化療藥物不敏感或瘤體較大時，單純的化療效果往往不是很理想。Goldbeterg SN等[18]報道，RFA聯合靜脈注射阿霉素與單純RFA相比，腫瘤壞死范圍有所擴大。相關文獻認為對于不能行手術切除的肝癌，RFA聯合全身靜脈化療是治療晚期肝癌安全而有效的手段。另有報道發(fā)現超聲引導下RFA聯合局部熱化療藥物治療可以使患者甲胎蛋白降低，腫瘤直徑縮小，認為該治療方法也是肝癌微創(chuàng)的一種有效的新方法。

分子靶向藥物與免疫治療也是近年來肝臟腫瘤研究的熱點。相關研究表明，索拉菲尼聯合RFA能增強RFA對目標腫瘤的消融效應，同時潛在增加索拉菲尼對沒有行RFA的腫瘤組織的殺傷作用。與對照組相比，兩者聯合能顯著增加消融面積、降低復發(fā)和延長生存時間[19，20]。另有RFA聯合貝伐單抗的研究顯示，在RFA后使用貝伐單抗有助于防止殘留肝癌的快速進展，兩者聯合使用還能減少腫瘤血流量及增加消融面積。此外，有研究還構建了RFA與免疫療法聯合的兔與鼠動物模型實驗，其結果表明RFA聯合免疫療法比單純RFA更能提高治療效果；最近一項臨床研究表明，RFA聯合免疫療法能顯著降低腫瘤的復發(fā)危險[21]。

有研究人員進行的回顧性研究證實[22]，RFA聯合手術切除的方法對于腫瘤多發(fā)的治療是安全、有效的，其聯合治療的5年累積生存率可達到55%。另有學者相關研究顯示[23]可以手術切除大肝癌，RFA治療散在子病灶，其3、5年累積生存率達到35.7%、7.7%。隨著RFA聯合手術切除的廣泛應用，其擴大了肝癌探查的指征，使腫瘤的根治有了更多的選擇，肝癌的綜合治療提供了新的方式。

因肝癌術后復發(fā)率高，且多為肝內復發(fā)及多個復發(fā)病灶，再行手術切除的危險大。Zhang Z等[24]用RFA治療術后復發(fā)的肝癌，其結果顯示：1、2、3年的總體生存率分別為82%、72%、54%。另有研究人員[25]分別采用RFA與再次手術切除治療復發(fā)性小肝癌，其結果顯示1、3、5年總體生存率RFA組與再次手術切除組分別為76.6%、48.6%、39.9%與78.6%、44.5%、27.6%，兩者之間差異無統計學意義。上述研究結果表明RFA與再次手術治療復發(fā)性肝癌效果相似，但RFA創(chuàng)傷更小、更有優(yōu)勢。有關HCC合并肝硬化的研究顯示，在總生存率和無瘤生存率方面，手術切除比RFA效果更優(yōu)，當肝功能較差、腫瘤多發(fā)或腫瘤直徑≤3 cm時，手術切除和RFA無顯著差異。所以，對于伴有肝硬化、肝功能較差的小肝癌患者，RFA可能替代手術切除。

綜上所述，目前RFA對于直徑≤3 cm小肝癌的根治性治療地位已經獲得認可，但是如何增加RFA對大肝癌的消融范圍及減少其術后并發(fā)癥的同時而又達到微創(chuàng)的效果，將是我們需進一步探索并解決的問題。目前腫瘤的綜合治療是其趨勢所在，系統個體化治療在臨床上也越來越受到重視，RFA作為根治性、姑息性或聯合治療的一種方式，在腫瘤的綜合治療中占據重要地位，我們深信聯合多種方法進一步提高RFA的消融范圍是今后研究的熱點。相信隨著醫(yī)療工作者對RFA治療的不斷規(guī)范與發(fā)展的追求，其對肝癌的療效將不斷提高，臨床應用會更加廣泛，最終將給患者帶來更好的治療效果。

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（收稿日期：2016-11-20）