特發性膜性腎病血清學標志物研究進展

摘要：近年來，膜性腎病在臨床上的檢出率不斷升高，研究表明我國原發性腎病綜合征中，膜性腎病占了20%。膜性腎病中，繼發于系統性紅斑狼瘡、感染、腫瘤和藥物中毒等的稱為繼發性性膜性腎病（SMN）；但是目前75～80%的膜性腎病均為特發性膜性腎病（IMN），即排除了上述因素且發病原因不明的膜性腎病。近年來，隨著對分子生物學技術研究的深入，血清學標志物以其創傷小、痛苦少，臨床易于操作而應用廣泛。因此血清學標志物對于明確特發性膜性腎病的早期診斷、評估療效及判斷預后等都具有重要意義。本文綜述了與IMN診斷相關的血清學標志物的最新研究進展。

關鍵詞：特發性膜性腎病 磷脂酶A2受體 1型血小板反應蛋白7A域

IMN發病機制目前尚未完全明確。目前研究中比較經典的膜性腎病動物模型就是Heymann腎炎模型，然而后續研究發現其靶抗原Megalin并未存在人類膜性腎病腎小球足細胞上。之后，中性肽鏈內切酶（NEP）被證實為母胎同種異體產前膜性腎病的靶抗原，這對之前研究做了補充，證實了人足細胞上的抗原是可以成為病變的自身抗體的靶標，并為之后的研究提供了依據。自此之后，1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）、磷脂酶A2受體（PLA2R）也被證實為IMN的靶抗原。

一、磷脂酶A2受體（phospholipaseA2receptor，PLA2R）

2009年，Beck等[1]利用IMN患者血清和正常腎小球提取物進行實驗，首次發現了磷脂酶A2受體（PLA2R）。PLA2R主要包括N型及M型，目前的研究認為M型PLA2R是IMN自身抗體的主要靶抗原[1，2]。

在Beck等[4]的研究中70%以上的IMN患者血清中存在抗PLA2R抗體，但在原發性IgA腎病（IgAN）、局灶節段性腎小球硬化（FSGS）、微小病變（MCD），以及其他繼發性膜性腎病（SMN）患者血清中未檢測到該抗體或其濃度較低。Svobodovab[3]及Yudu[4]曾先后用Meta分析對血清抗PLA2R抗體檢測在IMN中的診斷價值進行系統而綜合的評價，結果顯示其敏感性達到78%，特異性達到99%。這都說明PLA2R對于IMN的早期診斷具有指導意義，因此，對于初發的腎病綜合征患者可以及時檢測血清PLA2R抗體濃度，以便及早制定治療方案，避免腎穿刺活檢術帶來的損傷。

近來一項全基因組關聯性研究發現PLA2R基因與IMN的等位基因之間存在一定關聯，研究發現檢測循環抗PLA2R抗體和PLA2R抗原在腎小球沉積物中的濃度已經可以成為診斷特發性MN的新方法。

徐靚[5]等通過選取40例經腎活檢明確的IMN患者，檢測其血清中抗PLA2R抗體的滴度，分為低、中高滴度組，同時給予足量激素聯合環磷酸胺治療，分別測定患者治療前及治療后1個月，3個月，6個月24h尿蛋白定量及血白蛋白水平。結果40例IMN患者，在治療后6個月內，低抗體滴度組與中度組與高滴度組相比，各時期血白蛋白水平明顯升高（P<0.05）；臨床完全緩解、部分緩解的例數明顯增多（P<0.05）。

二、1型血小板反應蛋白7A域（thrombospondintype- 1domain-containing7A，THSD7A）

隨著對PLA2R研究的深入，IMN的其他抗原也相繼被發現。Tomas等[12]通過對15例PLA2R1抗體陰性的IMN患者進行研究，發現其血清中的一種新型蛋白1型THSD7A。這一抗原在參與這項研究的74例PLA2R抗體陽性的IMN患者，76例其他腎小球疾病患者和44例健康對照者的血清中并沒有被檢測出。該研究還發現THSD7A表達于足細胞足突，并且IgG4是抗THSD7A抗體的主要亞型。研究還發現THSD7A與PLA2R均表達于足細胞膜上，均含有一個由許多重復的二硫鍵組成的大型胞內區域和N-糖基化區域。這表明THSD7A與PLA2R是存在諸多共同之處。

Tomas等[9]通過對3例IMN患者隨訪發現，血清抗THSD7A抗體滴度與疾病活動性相關，在接受免疫抑制治療后，患者血清抗THSD7A抗體與尿蛋白均逐漸下降。這表明抗THSD7A抗體可作為IMN患者特別是血清抗PLA2R抗體陰性的IMN患者診斷及疾病活動判斷的新指標。

李佳寧[10]等通過選取128例IMN患者（其中抗PLA2R抗體陽性31例，陰性97例），17例SMN患者，28例非MN腎小球疾病患者以及40例健康對照。共篩選出4例抗THSD7A抗體陽性患者，4例患者均為IMN。這說明抗THSD7A抗體在IMN的診斷中具有一定特異性。這表明雖然抗THSD7A抗體在IMN患者中陽性率較低，但是抗THSD7A抗體在IMN與非MN腎小球疾病鑒別診斷過程中具有一定意義。但是目前針對THSD7A的報道仍較少，其抗原特性及致病機制等有待更多研究。

小結

膜性腎病是臨床引起成人腎病綜合征最常見的病因之一，特發性膜性腎病屬于原發性膜性腎病，其起病隱匿，一般無前驅感染和疾病，目前確診主要依靠腎活檢穿刺術，但是腎活檢屬于有創操作，尚存在禁忌證及一定的風險，因此血清學標志的發現及進一步研究對于特發性膜性腎病具有重要意義，其在臨床上易于檢測，對于特發性膜性腎病的早期發現，療效觀察及判斷預后都具有重要意義。

參考文獻：

[1] Jr B L，Bonegio R G，Lambeau G，et al. M型磷脂酶A2受體作為特發性膜性腎病的靶抗原[J]. 新英格蘭醫學雜志，2009，361（1）：11.

[2] Jr B L，Salant D J. 膜性腎病：新的征程和新的道路.[J]. 國際腎臟病雜志，2010，77（9）：765-770.

[3] Svobodova B，Honsova E，Ronco P，et al. 腎活檢是PLA2R相關性膜性腎病回顧性診斷的敏感手段[J]. 腎臟透析移植雜志，2013，28（7）：1839-44.

[4] Yu D，Li J，He F，et al. PLA2R-AB在特發性膜性腎病診斷中的診斷準確性：Meta分析[J]. PloS one，2014，9（8）：e104936.

[5] 徐靚，邵鳳民，朱清，等. 血清抗磷脂酶A2受體抗體在特發性膜性腎病治療中的意義[J]. 中國繼續醫學教育，2016，8（22）：27-29.