心臟收縮力調節對慢性心力衰竭兔心肌重構的影響

張飛飛，黨懿，齊曉勇，李英肖，劉惠良，袁華兵，李榕，邢圓圓，劉陽，李莎

基礎與實驗研究

心臟收縮力調節對慢性心力衰竭兔心肌重構的影響

張飛飛，黨懿，齊曉勇，李英肖，劉惠良，袁華兵，李榕，邢圓圓，劉陽，李莎

目的：觀察心臟收縮力調節（CCM）對慢性心力衰竭（心衰）兔心肌重構的影響并探討其可能機制。

方法：選取新西蘭大白兔30只，分為假手術組、心衰組、心衰+CCM組，各組均n=10。假手術組僅開胸，未行升主動脈套扎。心衰組、心衰+CCM組通過升主動脈根部套扎法建立兔慢性心衰模型，心衰+CCM組模型制作成功后給予4周的CCM治療。分別于實驗第12周末和(或)第16周末對各組實驗動物,采用超聲心動圖檢測心臟功能，Masson染色評價心肌組織纖維化及病理形態改變，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血漿B型利鈉肽（BNP）水平，蛋白免疫印跡（Western blot）法檢測心肌組織I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、基質金屬蛋白酶（MMP）2、MMP9、MMP抑制因子（TIMP）1、半乳糖凝集素3蛋白表達水平。

結果：（1）超聲心動圖結果：實驗第12周末與假手術組相比，心衰組、心衰+CCM組左心室收縮末內徑（LVESD）、左心室舒張末內徑（LVEDD）明顯擴大，左心室縮短率（LVFS）和左心室射血分數（LVEF）明顯下降（P＜0.05）；實驗第16周末，與心衰組相比，心衰+CCM組的LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS指標明顯改善（P＜0.05）。（2）病理學改變：Masson染色示與假手術組相比心衰組心肌組織膠原纖維含量明顯增加（P＜0.05），CCM可部分減輕心衰心肌組織的膠原纖維沉積（P＜0.05）。（3）實驗第12周末，與假手術組相比,心衰組、心衰+CCM組血漿BNP水平明顯升高（P＜0.05）。實驗第16周末，與心衰組相比，心衰+CCM組的血漿BNP水平下降，但仍高于假手術組（P＜0.05）。（4）Western blot法檢測結果：心衰組心肌組織中I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表達水平明顯高于假手術組（P＜0.05），心衰+CCM組心肌組織中I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表達水平較心衰組明顯下降（P＜0.05），但仍高于假手術組（P＜0.05）。

結論：心臟收縮力調節可以改善慢性心衰兔心功能及心肌重構，其機制可能與下調心衰心肌組織中I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3蛋白的表達有關。

心肌收縮；心力衰竭；心室重構

慢性心力衰竭（心衰）是各種心臟結構或功能性疾病導致的心臟收縮和（或）舒張功能障礙的一組臨床綜合征，為大多數心血管疾病的終末階段。心肌重構是心肌壓力或容量負荷增加時出現的適應性反應，包括心肌細胞肥大變性、心肌間質纖維化，病理性的心肌重構是各種心臟疾病發展為心衰的關鍵環節[1,2]。

心臟收縮力調節（CCM）是通過在心肌絕對不應期內給予高強度電刺激來改善心臟的收縮功能。國內外基礎及臨床研究表明，CCM能夠改善心衰心肌組織鈣離子轉運、調節心肌收縮相關基因及蛋白表達，從而提升心臟功能，緩解心衰患者臨床癥狀，提高運動耐量[3-5]。此外尚有研究通過監測CCM治療前后超聲心動圖及血流動力學參數的改變，指出CCM能夠部分改善心室重構[6,7]。

本研究旨在通過升主動脈套扎法建立兔心衰動物模型并給予CCM治療，通過觀察其對超聲心動圖、心肌組織病理及Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、基質金屬蛋白酶（MMP）2、MMP9、MMP抑制因子（TIMP）1、半乳糖凝集素3蛋白表達的影響，探討CCM對心肌重構的影響及其機制。

1 材料與方法

實驗動物：6月齡新西蘭大白兔30只，體重2.5～3.5 kg，雌雄不拘（河北醫科大學動物實驗中心提供）。分籠飼養，室溫（22±2）℃，濕度40%～70%，避免噪音。

主要試劑和儀器：戊巴比妥鈉，生理鹽水，青霉素鈉，液氮，4%多聚甲醛，I型膠原蛋白抗體、Ⅲ型膠原蛋白抗體、MMP2抗體、MMP9抗體、TIMP1抗體、半乳糖凝集素3抗體、SDS-PAGE凝膠配置試劑盒均購自河北博海生物工程開發有限公司。二抗為生物素標記山羊抗兔IgG購自北京中杉金橋生物技術有限公司。EPS320心臟電生理刺激儀（美國MICROPACE公司），IU22彩色超聲診斷儀（荷蘭Philips公司，探頭為S4-2 Mhz），光學顯微鏡（BX53，日本Olympus公司）等。

實驗分組及心衰模型建立：實驗動物術前隨機分為三組：假手術組，心衰組、心衰+CCM組，各組均n=10。假手術組僅開胸，未行升主動脈套扎。心衰組、心衰+CCM組采用升主動脈套扎法使心臟后負荷增加，建立心衰動物模型。3%戊巴比妥鈉溶液以1 ml/kg經耳緣靜脈麻醉后，于胸骨左緣2～4肋間區，打開胸腔，暴露心臟，于升主動脈根部遠端1.0 cm處游離升主動脈根部約4～5 mm，測量主動脈周長，使環扎縮窄后周長為原周長的60%。心衰+CCM組實驗動物術中將小兒用臨時起搏電極彎針端縫合于心外膜左心室前壁，保持裸露導線與心肌組織接觸，且與胸壁組織絕緣，直針端通過皮下穿刺固定與頸部，留待以后CCM電刺激。術后常規給予青霉素肌肉注射，預防感染，連續3天。依據臨床表現及超聲心電圖綜合判斷心衰模型是否成功建立。術后12周出現心衰相關癥狀，包括食欲下降、精神差、呼吸急促等，同時行超聲心動圖測定左心室射血分數（LVEF），以LVEF≤40%視為模型成功建立[8,9]。

CCM刺激：心衰+CCM組實驗動物暴露頸部電極直針端，于竇性心律下，通過體表心電圖的R波觸發刺激儀發放CCM刺激（2 ms，7V，R波感知后延遲30 ms發放），每天刺激6 h，連續刺激4周。假手術組、心衰組實驗動物不給予CCM刺激。

超聲心動圖檢測：分別于實驗第12周末和第16周末對各組實驗動物行彩色超聲心動圖檢查，于二維超聲引導下取左心室長軸切面，在M-型圖像上，采用Teichholz法測定左心室收縮末內徑（LVESD）、左心室舒張末內徑（LVEDD）、左心室縮短率（LVFS）和左心室射血分數（LVEF）。以上各測量值均取連續3次測量的平均值。

組織學檢查：實驗第16周末完成超聲心動圖測定后，處死實驗動物，取出心肌組織于4%多聚甲醛溶液固定，常規石蠟包埋，生物切片機切取5 μm厚組織切片，行Masson染色，于光鏡下觀察心肌組織纖維化及病理形態改變。應用Image Pluse 5.1計算機軟件分析檢測心肌組織膠原容積分數（CVF），CVF為心肌纖維化面積與心肌總面積比值。

采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血漿B型利鈉肽（BNP）水平：于實驗第12周末和第16周末用EDTA管經耳緣靜脈取血約5 ml，以2 664 g離心力離心15 min，分離的血漿置于小安培內，標記后存-80℃冰箱待測。設標準孔和待測樣本孔，每孔各加入標準品或待測樣品100 μl，將反應板充分混勻后置37℃溫育120 min。充分洗滌反應板4～6次，棄去液體甩干，每孔中加入第一抗體工作液100 μl。混勻后置37℃溫育60 min，再次洗滌反應板，棄去液體甩干，每孔加酶標抗體工作液100 μl。將反應板置37℃溫育30 min，再次洗滌反應板，棄去液體甩干，每孔加入底物工作液100 μl，置37℃避光顯色，每孔加入100 μl終止液混勻，用酶標儀在450 nm處測吸光值。繪制標準曲線，計算樣本濃度。

蛋白免疫印跡（Western blot）法檢測心肌組織中I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、半乳糖凝集素3、MMP2、MMP9、TIMP1蛋白表達水平：實驗第16周末處死實驗動物后取心肌組織于標本100 mg,剪碎、離心，用BCA法測定蛋白濃度[10]，經非連續梯度SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，將凝膠上的蛋白轉移至硝酸纖維膜上置于封閉液中，室溫溫育1 h，再加入一抗，Ⅰ型膠原蛋白抗體、Ⅲ型膠原蛋白抗體、MMP2抗體、MMP9抗體、TIMP1抗體、半乳糖凝集素3抗體，4℃冰箱搖床上過夜，應用洗液漂洗，再加入二抗，室溫搖床上培育1 h，然后用洗液漂洗。最后將顯色劑加入硝酸纖維膜上，1 min后放入暗室曝光。經軟件分析。

統計學方法：運用SPSS16.0統計軟件分析。計量數據均采用均值±標準差（）表示，組間均數比較采用方差分析及SNK-q檢驗。P＜0.05即認為差異有統計學意義。

2 結果

假手術組中10只動物術后全部存活；心衰組及心衰+CCM刺激組中各有1只實驗動物因術中大出血死亡。最終有28只實驗動物數據納入統計分析。

超聲心動圖結果（表1）：實驗第12周末，與假手術組相比，心衰組、心衰+CCM組LVESD，LVEDD擴大，LVEF，LVFS明顯下降（P＜0.05）；實驗第16周末，與心衰組比，心衰+CCM組的LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS指 標明顯改 善（P＜0.05）。

表1 各組兔超聲心動圖檢測結果（

表1 各組兔超聲心動圖檢測結果（

注：LVESD：左心室收縮末內徑；LVEDD：左心室舒張末內徑；LVFS：左心室縮短率；LVEF：左心室射血分數；CCM：心臟收縮力調節。與假手術組比*P＜0.05；與心衰組比△P＜0.05

項目 假手術組 (n=10) 心衰組 (n=9) 心衰+CCM組 (n=9) LVESD (mm)實驗第12周末 9.37±0.35 11.67±0.52* 11.43±0.50*實驗第16周末 9.38±0.39 11.73±0.44* 10.02±0.28*△LVEDD (mm)實驗第12周末 11.19±0.55 14.27±0.78* 14.05±0.76*實驗第16周末 11.27±0.44 14.23±0.43* 13.13±0.22*△LVEF (%)實驗第12周末 68.26±5.03 37.23±1.98* 37.22±1.71*實驗第16周末 68.56±4.31 36.44±1.94* 49.22±2.95*△LVFS (%)實驗第12周末 34.86±3.97 18.69±1.91* 18.74±1.64*實驗第16周末 34.76±3.24 18.61±1.16* 24.52±1.97*△

病理檢測結果（圖1）： Masson染色示膠原纖維呈綠色，肌纖維和纖維素呈紅色。與假手術組相比，心衰組心肌組織膠原纖維含量明顯增加[（45.56±3.50）% vs （23.60±3.78）%, P＜0.05]；與心衰組相比，心衰+CCM組心肌組織的膠原纖維沉積明顯下降[（23.60±3.78）% vs（35.44±2.56）%, P＜0.05]。

BNP檢測結果（表2）:實驗第12周末，與假手術組相比，心衰組、心衰+CCM組血漿BNP水平明顯升高（P＜0.05）；實驗第16周末，與心衰組相比，心衰+CCM組的血漿BNP水平下降，但仍高于假手術組（P＜0.05）。

圖1 各組兔心肌組織Masson染色結果（×200）

表2 各組兔血漿BNP檢測結果(ng/ml，

表2 各組兔血漿BNP檢測結果(ng/ml，

注：CCM：心臟收縮力調節；BNP：B型利鈉肽。與假手術組比*P＜0.05；與心衰組比△P＜0.05

項目 假手術組 (n=10) 心衰組 (n=9) 心衰+CCM組 (n=9)實驗第12周末 29.32±3.03 61.55±5.82* 64.29±5.16*△實驗第16周末 28.83±2.90 61.69±5.51* 50.16±3.44*△

各組兔心肌組織中蛋白表達的Western blot結果（圖2、表3）：心衰組心肌組織中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表達水平明顯高于假手術組（P＜0.05），心衰+CCM組心肌組織中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表達水平較心衰組明顯下降（P＜0.05），但仍高于假手術組（P＜0.05）。

圖2 各組兔心肌組織中蛋白表達的蛋白免疫印跡結果

表3 各組兔心肌組織中蛋白表達的蛋白免疫印跡結果比較（

表3 各組兔心肌組織中蛋白表達的蛋白免疫印跡結果比較（

注：CCM：心臟收縮力調節；MMP：基質金屬蛋白酶；TIMP：MMP抑制因子。與假手術組比*P＜0.05；與心衰組比△P＜0.05

項目 假手術組 (n=10) 心衰組 (n=9) 心衰+CCM組 (n=9)Ⅰ型膠原蛋白 0.23±0.02 0.70±0.04* 0.45±0.06*△Ⅲ型膠原蛋白 0.25±0.02 0.67±0.03* 0.45±0.06*△MMP2 0.30±0.08 0.72±0.04* 0.46±0.03*△MMP9 0.19±0.04 0.53±0.05* 0.38±0.05*△TIMP1 0.26±0.03 0.69±0.05* 0.39±0.05*△半乳糖凝集素3 0.10±0.03 0.45±0.05* 0.24±0.02*△

3 討論

本研究采用升主動脈套扎法成功建立慢性心衰兔模型，觀察其心肌重構的改變，并進一步探討CCM改善心肌重構的可能機制。升主動脈套扎建立心衰，是心功能由代償發展至失代償階段的病理生理過程。病程早期出現代償性心肌細胞肥大、氧耗量增加，之后出現心肌組織缺血、缺氧，心肌細胞變性、間質中膠原沉積，最終導致心腔擴大、室壁順應性下降、心肌收縮力下降。本研究中，第12周末超聲心動圖示心衰組和心衰+CCM組實驗動物較假手術組LVEF、LVFS明顯下降，其血漿BNP水平亦顯著升高，此外心衰組、心衰+CCM組實驗動物表現不同程度的心衰癥狀如食欲減退、精神差、呼吸急促、脫毛等。心衰+CCM組經連續給予4周的CCM治療后，其各項超聲指標、血漿BNP及心衰癥狀明顯改善。這與既往的研究結果類似，CCM增強心肌收縮力、改善心功能及心衰癥狀的可能機制是其促進受磷蛋白磷酸化，增強SERCA2的活性，改善心衰心肌細胞鈣離子紊亂[8,11]。此外本研究發現CCM能夠改善心衰兔LVESD、LVEDD，組織病理學研究發現CCM可改善心衰心肌組織膠原纖維的排列、減輕心肌細胞變性、減少膠原纖維沉積，改善心肌重構。這與既往Morita等[12]進行的有關CCM對冠狀動脈微栓塞建立慢性心衰犬動物模型的實驗研究結果相一致。其機制可能與CCM改善心衰心肌組織細胞骨架蛋白的表達，維持心肌細胞的完整性[13]；CCM改善心衰的整體血流動力學改變，從而改善心衰心肌組織基因的表達、蛋白功能[14]。

心肌重構是心衰發生發展的根本原因，病理性的心肌重構主要表現心肌細胞變性及心肌間質纖維化，心肌間質纖維化可限制心肌活動，增加心肌僵硬度，降低室壁順應性，影響心肌的收縮及舒張功能[15,16]。心肌膠原纖維蛋白為細胞外基質的主要結構蛋白是心肌纖維化的物質基礎。心肌膠原纖維主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是構成，Ⅰ型膠原具備良好的堅韌性，決定著心肌的僵硬度，Ⅲ型膠原伸展性佳，決定著心肌的彈性。膠原纖維的沉積、分布異常及排列改變，導致心肌纖維化的發生[17,18]。本實驗第16周末，心衰組心肌組織Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達較假手術組明顯增加，CCM可降低心衰心肌組織中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達，提示CCM減輕心肌膠原纖維沉積可能是CCM改善LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS及心肌組織病理學改變的機制之一。

MMPs是一組特異降解細胞外基質成分的蛋白水解酶，TIMPs是MMPs的內源性特異抑制劑。MMPs/TIMPs的失衡在心肌重構中發揮重要作用[19,20]?；A研究表明MMP2、MMP9及其特異性抑制因子TIMP 1在心衰心肌重構中發作重要作用。心衰心肌組織中MMP2、MMP9的表達及活性增加，且MMPs/TIMPs比例失衡，從而導致正常心肌膠原纖維的降解，使膠原網絡重構，誘發心室擴張[21,22]。本研究證實CCM可降下調心衰兔心肌組織中MMP2、MMP9蛋白的表達水平，改善MMPs/TIMP的比例，這與既往研究結果相似，提示CCM可通過調節MMP的表達，減少膠原纖維的沉積從而改善心肌重構[13]。

半乳糖凝集素3是一種可溶性β半乳糖苷結合蛋白，是新興的心衰標記物，對于心衰臨床預后具有較高的判斷價值[23]?；A研究發現心衰的小鼠心肌組織中具有高水平的半乳糖凝集素3表達，此外向健康大鼠心包腔內注入半乳糖凝集素3可誘導大鼠出現心肌重構及心功能障礙，而給予其阻斷劑心包注射后可阻斷該病理生理過程。表明半乳糖凝集素3可通過參與心肌成纖維細胞增殖、膠原纖維沉積導致心肌重構[24]。臨床研究證實其對于心衰預測具備較高的特異性高，可作為急性心衰短期預后的獨立預測因子及慢性心衰患者的危險分層指標[25]。本研究發現CCM降低慢性心衰兔心肌組織中半乳糖凝集素3表達，這與新近發表的有關CCM可降低心衰患者預期死亡率，改善慢性心衰的預后的臨床研究相一致[26]。

總之，本研究以升主動脈套扎法建立心衰兔模型為基礎，觀察CCM對心肌重構的影響。結果顯示，CCM可改善慢性心衰兔心功能及心肌重構，其機制可能與下調心衰心肌組織中Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、MMP2、MMP9、半乳糖凝集素3蛋白的表達有關，為CCM治療慢性心衰提供了新的實驗基礎。

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Impact of Cardiac Contractility Modulation on Myocardial Remodeling in Rabbit Model of Chronic Heart Failure

ZHANG Fei-fei, DANG Yi, QI Xiao-yong, LI Ying-xiao, LIU Hui-liang, YUAN Hua-bing, LI Rong, XING Yuan-yuan, LIU Yang, LI Sha.
Cardiac Center, Hebei Provincial People’s Hospital, Shijiazhuang (050051), Hebei, China

QI Xiao-yong, Email: hbghxiaoyong_q@126.com

Objective: To observe the impact of cardiac contractility modulation (CCM) on myocardial remodeling in rabbit model of chronic heart failure (CHF) with its possible mechanism.

Methods: Rabbit HF model was established by ascending aortic root ligation; the animals were divided into 3 groups: Sham group, the animals received thoracotomy without aortic ligation, HF group and HF+CCM group, the HF animals received CCM treatment for 4 weeks. n=10 in each group. Cardiac function was measured by echocardiography at 12 and 16 weeks in each group respectively; myocardial tissue fibrosis and pathological changes were examined by Masson staining; plasma BNP level was assessed by ELISA; protein expressions of collagen I, collagen II, MMP2,MMP9, TIMP1 and galectin-3 in myocardial tissue were determined by Western blot analysis.

Results: ①By echocardiography: with 12 weeks treatment, compared with Sham group, HF group and HF+CCM group had increased LVESD, LVEDD and decreased LVFS, LVEF, all P＜0.05; with 16 weeks treatment, compared with HF group, HF+CCM group had improved LVESD, LVEDD, LVEF and LVFS, all P＜0.05.② Pathological changes: compared with Sham group, HF group showed increased collagen content in myocardial tissue, P＜0.05; CCM treatment could partially decrease collagen accumulation, P＜0.05.③After 12 weeks treatment, compared with Sham group, HF group and HF+CCM group presented elevated plasma BNP level, P＜0.05; after 16 weeks treatment, compared with HF group, HF+CCM group presented reduced plasma BNP, while it was still higher than that in Sham group, P＜0.05.④ By Western blot analysis: compared with Sham group, HF group demonstrated increased protein expressions of collagen I, collagen II, MMP2, MMP9, TIMP1 and galectin-3 in myocardial tissue; the above indexes were much lower in HF+CCM group while still higher than those in Sham group, all P＜0.05.

Conclusion: CCM could improve myocardial remodeling in rabbit model of CHF which might be related to downregulated protein expressions of collagen I, collagen III, MMP2, MMP9, TIMP1 and galectin3 in myocardial tissue.

sMyocardial contraction; Heart failure; Ventricular remodeling

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:384.)

2016-06-21）

（編輯:王寶茹）

河北省自然科學基金（H2015307037）

050051 河北省石家莊市,河北省人民醫院 心臟中心（張飛飛、黨懿、齊曉勇、李英肖、劉惠良、袁華兵），超聲科（邢圓圓），病理科（劉陽）；河北醫科大學 研究生學院（李榕、李莎）

張飛飛 主治醫師 碩士 主要從事心力衰竭及心臟介入方向研究 Email:zhangfeifei06@163.com 通訊作者：齊曉勇Email: hbghxiaoyong_q@126.com

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A

1000-3614（2017）04-0384-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.018