孕前及孕期細顆粒物PM2.5對早產效應的因素分析

劉志祥，黃秀霞

(河源市婦幼保健院，廣東 河源 517000)

孕前及孕期細顆粒物PM2.5對早產效應的因素分析

劉志祥，黃秀霞

(河源市婦幼保健院，廣東 河源 517000)

目的 分析細顆粒物PM2.5暴露與早產的相關性。方法 以河源市全市范圍內2014年12月1日至2015年11月30日分娩的單胎活產兒和2013年12月1日至2015年11月30日河源市的細顆粒物PM2.5逐日濃度為研究對象。考慮到孕期的空氣污染暴露是一個慢性的、累積的過程，并且每個產婦的孕程不同，首先以新生兒出生時的孕周為起點向后計算，將暴露時間分為4個階段：孕前3個月，孕早期(1～13周末)、孕中期(14～27周末)和分娩前4周，分別計算PM2.5早產效應的組間差異。以某日為起點向后求和12個月的逐日暴露量作為該日分娩孕婦過去1年的PM2.5暴露總量，建立該日過去1年PM2.5累積暴露量在當日及滯后1～10d內早產例數的回歸模型，并計算相對危險度。結果 河源市單胎活產兒的早產發生率為4.25%。逐日PM2.5濃度波動區間為7～108μg/m3，均值37.88μg·(m3)-1·d-1。研究對象孕前3個月、孕早期、孕中期的PM2.5合計暴露水平區間為12 470～14 960μg/m3，平均值為13 700μg/m3。孕前3個月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早產組與足月組間的差異無統計學意義(t值分別為2.199、2.343、0.947，均P>0.05)，早產組與足月組間的PM2.5暴露水平在孕晚期的差異有統計學意義(t=4.818，P<0.05)。以PM2.5累積暴露量下四分位數及其早產例數為參照(即RR=1)，暴露于PM2.5累積量中位數，在滯后的10日內有意義的效應表現在滯后的第8、9、10日，RR值分別為1.49(1.01～2.21)、1.63(1.01～2.63)、1.06(1.01～1.11)；暴露于PM2.5累積量中位數在滯后的10日內有意義的效應表現在滯后的第8、9、10日，RR值分別為2.05(1.02～4.15)、2.41(1.02～5.70)、1.11(1.03～1.21)，累積暴露量的變化幅度與其對早產的效應呈正比，累積暴露量升高越大，在滯后期內對早產的影響也越大。結論 河源市孕期PM2.5暴露與早產有關，PM2.5暴露對早產存在非線性的滯后影響。

細顆粒物；PM2.5；早產；滯后效應；時間序列

顆粒物是我國最常見的首要空氣污染物，其中空氣動力學直徑<2.5μm的分類為可吸入顆粒物PM2.5。常見的成分為有機污染物、各種重金屬(如銅、鉛、鋅、鎘等)、水溶性離子鹽類、細菌、病毒等。PM2.5直徑小，質量小，形狀不規則，在空氣中滯留時間長，可以隨氣流被輸送到幾百甚至幾千公里的地方，造成廣域污染，在滯空過程中PM2.5也會參加許多化學反應，使其致病機制更加復雜。越來越多的證據表明空氣污染對妊娠結局有不良的影響。國內早產的影響因素研究主要集中在孕期孕婦本人的個人生理因素，PM2.5暴露與早產之間的研究尚處于起步階段，暴露量的計算方法，暴露效應的評估仍在探索中[1]。由于環境污染的暴露往往無法精確到個體的暴露劑量，以及環境污染物對健康的效應往往具有滯后效應和累積效應，所以探索合理的研究設計與科學的評估方法顯得尤為必要。本研究擬通過較大樣本在不調整其他因素情況下，單因素探索顆粒物PM2.5的階段性暴露量和全孕程累積暴露量對早產的效應。

1資料與方法

1.1資料來源

選取河源市全市范圍內2014年12月1日至2015年11月30日分娩的單胎活產兒為研究對象，該數據來源于河源市出生醫學證明登記系統，其中妊娠滿28周至不足37周分娩者定義為早產(preterm birth)。2013年12月1日至2015年11月30日河源市的細顆粒物PM2.5逐日濃度資料來源于河源市環保局網站。

1.2孕期暴露評價

考慮到孕期的空氣污染暴露是一個慢性的、累積的過程，本研究以河源市顆粒物PM2.5的日均值作為日暴露量，首先以新生兒的孕周和出生時間推算出產婦的末次月經日期，計算產婦的日均暴露量，孕前4周，孕早期(1～13周末)，孕中期(14～27周末)，分娩前4周的累積暴露量。第二，以某日為起點向后求和12個月的逐日暴露量作為該日分娩孕婦過去1年的PM2.5總暴露量。

1.3統計學方法

以每個孕產婦為觀測單位，分析早產組與足月組孕前3個月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平的差異。以逐日為觀測對象，利用分布滯后非線性模型(distributed lag nolinear model，DLNM)研究逐日過去12個月顆粒物累積暴露水平在當日的早產效應及滯后7日的效應。本研究所有統計學分析均應用R 3.1.2軟件的DLNM包進行，檢驗水準為0.05。DLNM模型由Gasparrini等于2010年提出，適用于時間序列的暴露滯后線性效應(反應)或非線性效應(反應)研究，可同時考慮暴露—反應的非線性關系及暴露變量的滯后作用[2]。通過poisson回歸擬合逐日不同顆粒物污染累積水平與當日早產數和滯后日早產數之間的暴露反應關系。早產組和足月組孕期各階段的累積暴露量使用t檢驗進行比較。

2結果

2.1基本情況

2014年12月1日至2015年11月30日河源市出生證登記系統共登記單胎活產兒42 473人，其中早產兒1 807例，河源市單胎活產兒的早產發生率為4.25%。日均早產兒為(4.95±2.37)例，其中月均早產率最高為10月(4.90%)，其次為11月(3.46%)。2013年12月1日至2015年11月30日，河源市逐日PM2.5濃度波動區間為7～108μg/m3，年均值數37.88μg·(m3)-1·d-1，月度累積PM2.5暴露量波動區間為1 523～3 707μg/m3。研究對象全孕程累積暴露區間為12 470～14 960μg/m3，平均暴露量為13 700μg/m3，見表1和圖1。

時間(月份)足月兒數(n)早產兒數(n)活產兒數(n)早產率(%)PM2.5日均值(μg/m3)PM2.5月累計值(μg/m3)1402319042134.5161.78±2.9618542343916936084.6843.25±3.1512113349017236624.7032.87±2.0010194323813733754.0638.98±1.6710725336515335184.3523.80±0.877626348915336424.2025.61±1.517947367015438244.0329.97±1.809448366714938163.9028.37±1.518519346513936043.8632.87±1.5598610310816032684.9045.83±2.42149011326211733793.4637.76±2.05117112245011425644.4554.32±3.341711

注：1～11月為2015年，12月為2014年。

圖1 2014和2015年的PM2.5日均值及2015年逐日早產率

Fig.1 Daily PM2.5 concentration in 2014 and 2015 and the corresponding daily preterm rate in 2015

2.2 階段性暴露累積量對早產的影響

統計結果顯示孕前3個月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早產組與足月組間的差異無統計學意義(均P>0.05)，早產組與足月組間的PM2.5暴露水平在孕晚期的異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

項目 早產組(n=1807)足月產組(n=40666)tP孕前3個月3554.15±659.273571.22±667.302.1990.138孕早期 3475.14±691.533506.05±699.102.3430.126孕中期 3383.40±833.503352.48±838.970.9470.330孕晚期 3310.46±892.003265.35±885.424.8180.028

2.3分娩前12個月的PM2.5累積暴露量對早產的影響

以2014年12月1日為起點，逐日計算此前12個月的PM2.5累積量及當日的早產數。以12個月PM2.5累積量下四分位數13 218(Q1)及其早產例數為參照(即RR=1)，暴露于PM2.5累積量中位數13 760(Q2)和上四分位數14 190(Q3)對與早產風險的效應曲線呈滯后非線性關聯。PM2.5累積暴露量升高，當日及滯后1～7日的早產效應無意義，有意義的效應表現在滯后的第8、9、10日，累積暴露量的變化幅度與其對早產的效應呈正比，累積暴露量升高越大，在滯后期內對早產的影響也越大，見圖2和表3。

表3 暴露于不同四分位數下的早產風險RR值

Table 3RRvalue of preterm birth exposed in different quartile

lag0RR(Q2,中位數)RR(Q3,上四分位數)01.11(0.68～1.79)1.2(0.51～2.84)11.07(0.72～1.60)1.13(0.55～2.33)20.94(0.66～1.35)0.9(0.47～1.72)30.81(0.55～1.18)0.69(0.35～1.35)40.73(0.52～1.03)0.57(0.31～1.05)50.74(0.52～1.04)0.58(0.31～1.07)60.86(0.59～1.25)0.76(0.39～1.49)71.13(0.80～1.59)1.24(0.66～2.31)81.49(1.01～2.21)2.05(1.02～4.15)91.63(1.01～2.63)2.41(1.02～5.70)101.06(1.01～1.11)1.11(1.03～1.21)

圖2 12個月PM2.5累積暴露量的中位數和上四分位數的滯后效應(以下四分位數為參照)

Fig.2 Lag effects of median and upper quartile of 12 months cumulative PM2.5 on preterm birth (referring to lower quartile)

3討論

3.1 PM2.5暴露與早產的一般關系

PM2.5指大氣顆粒物中空氣動力學直徑≤2.5μm的顆粒物，PM2.5粒徑小，表面積相對較大，易于富集有毒重金屬等化學物質，以及細菌、病毒等微生物，并能使毒性物質具有更高的反應和溶解速度，PM2.5能穿過胎盤屏障、血腦屏障進入胎兒體內和大腦中樞，進而對胚胎和中樞神經系統產生毒性[3]。2013年12月1日至2015年11月30，河源市逐日PM2.5濃度波動區間為7～108μg/m3，日均值數37.88μg/m3，WHO對22個國家2004至2008年PM2.5暴露與不良妊娠關系進行調查，結果顯示，中國孕婦生活區PM2.5濃度達到36.5μg/m3就開始對早產產生影響[4]，本研究中河源市PM2.5月度內超過該標準的有1月、2月、4月和12月。河源市月度累積PM2.5暴露量波動區間為762～1854μg/m3，月度累積量最高月為1月，季度累積量最高為冬季。河源市單胎活產兒的早產發生率為4.25%，其中月均早產率最高的10月為4.90%，季度平均早產率最高為冬季，早產率和階段性的PM2.5累計暴露量具有一定的季節重疊性。

3.2不同孕期PM2.5暴露與早產的關系

在對孕期進行分組的研究中，Lee等[5]、Pereira等[6]發現孕早期PM2.5暴露增加會使早產率增加，Ha等[7]發現孕中期PM2.5暴露與早產有高度相關性，De Franco等[8]卻發現妊娠中、晚期接觸高濃度PM2.5對死胎的發生率影響最大，而Hyder等[9]人卻發現孕晚期PM2.5暴露影響早產。本研究中，階段性PM2.5暴露累積量對早產的影響中顯示孕前3個月、孕早期、孕中期的PM2.5暴露水平在早產組與足月組間的差異無統計學意義；孕晚期的PM2.5累積早產組與足月組間的差異有統計學意義。而國內程雁鵬等[10]以山西太原1 882例孕婦為研究對象，同樣得出孕婦在孕晚期尤其在分娩前半個月，PM2.5高濃度暴露會導致早產的風險。各研究中階段性PM2.5暴露的效應不同，其可能原因包括：PM2.5 暴露水平難以定量、估計方法不同、測量時間和頻次各異。同時提出，未來可能的改進方向包括精確PM2.5暴露的估計方法、統一樣本的納入標準、研究不同來源的PM2.5的生物學效應、多中心研究等[11]。

3.3 PM2.5暴露與對早產的滯后效應

以日為滯后單位的時間序列研究尚未見報道。本次研究分析了逐日PM2.5過去12個月累積量的當日效應和10日的滯后效應，以暴露于下四分位數為參照(即RR=1)，暴露于中位數(Q2)和上四分位數對與早產風險的效應曲線呈滯后非線性關聯。PM2.5累積暴露量升高，當日及滯后1～7日的早產效應無意義，有統計學意義的早產數改變出現在滯后的第8、9、10日，累積暴露量的變化幅度與其對早產的效應呈正比，累積暴露量升高越大，在滯后期內對早產的影響也越大。全孕程的累計PM2.5累積暴露的滯后效應研究較少，其它因素或領域如炎熱與早產，污染和死亡的研究已經發現危險因素對健康的效應存在滯后性[12-13]。Ha等[7]利用時空分析在2004年至2005年對美國單胎活產兒研究同樣顯示，孕中期累積PM2.5暴露量每增加一個四分位數間距，早產風險增加12%和22%；Chang等[14]人同樣采用時空分析的方法得出PM2.5日值每增加一個四分位數間距，早產風險上升7.3%，而PM2.5滯后4周與早產發生的關系沒有統計學意義。總體來說，PM2.5累積暴露量評估和滯后效應研究較少，各研究間的差異較大，今后的研究在更精確的個體暴露評估，早產效應建模方式方面需要更多的研究探索。

本研究的主要缺點為PM2.5的個體暴露量估計不準確，單中心取平均值作為暴露容易將暴露的真實效應平均化，這也是當前環境因素與健康問題研究的普遍障礙，多中心的研究是克服這一問題的有效辦法之一。

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[專業責任編輯:于學文]

Single factor analysis of association between fine particulates PM2.5 exposure before and during pregnancy and preterm birth

LIU Zhi-xiang, HUANG Xiu-xia

(HeyuanMaternalandChildHealthcareHospital,GuangdongHeyuan517000,China)

Objective To analyze the association between fine particulates PM2.5 exposure and preterm birth. Methods Study was conducted on single live births from December 1, 2014 to November 30, 2015 and daily fine particulates PM2.5 concentration from December 1, 2013 to November 30, 2015 in Heyuan. Considering that air pollution exposure during pregnancy was a chronic and cumulative process and individual woman had different pregnancy process, exposure time was calculated taking gestational age when neonate was born as starting point. Exposure time was divided into four stages, 3 months before pregnancy, early pregnancy (1stweek to end of 13thweek), second trimester (14thweek to end of 27thweek) and 4 weeks before delivery. Difference in effect of PM2.5 on premature delivery between groups was calculated respectively. Sum of daily exposure dose for 12 months starting from a certain day was taken as total PM2.5 exposure dose of the past year of a pregnant woman. Regression model of accumulation of PM2.5 exposure of one year starting from the certain day in premature delivery cases on that day and 1-10 days afterwards was built and relative risk was calculated. Results Premature delivery rate of single live births in Heyuan City was 4.25%. Daily PM2.5 concentration ranged from 7 to 108μg/m3, and the average value was 37.88μg/m3per day. The total PM2.5 exposure of study objects in three months before pregnancy, early pregnancy and mid pregnancy ranged from 12 470 to 14 960μg/m3with the mean value of 13 700μg/m3. The difference in PM2.5 exposure in three months before pregnancy, early pregnancy and mid pregnancy between preterm group and full term group had no statistical significance (tvalue was 2.199, 2.343 and 0.947 respectively, allP>0.05). Difference in PM2.5 exposure in late pregnancy between preterm group and full term group was statistically significant (F=4.818,P<0.05). Lower quartile of cumulative PM2.5 exposure and number of preterm cases were taken as reference (RR=1).Cases were exposed in mean value of cumulative PM2.5, and the effects in lag 10 days showed in 8, 9, 10 day with RR value of 1.49 (1.01-2.21), 1.63 (1.01-2.63), and 1.06 (1.01-1.11). Cases were exposed in mean value of cumulative PM2.5, and the effects in lag 10 days showed in 8, 9, 10 day with RR value of 2.05 (1.02-4.15), 2.41(1.02-5.70) and 1.11 (1.03-1.21). Cumulative exposure change range was proportional to its effect on preterm birth. The more cumulative expose, the more effect on preterm birth in lag period. Conclusion PM2.5 exposure during pregnancy is associated with preterm birth in Heyuan City. PM2.5 exposure has nonlinear lagged effect on preterm birth.

fine particulates; PM2.5；preterm birth；lag effect；time series

2016-12-20

劉志祥(1982-)，男，主治醫師，主要從事孕產期預防保健工作。

黃秀霞，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.009

R122

A

1673-5293(2017)03-0246-04