利培酮和阿立哌唑治療學齡前DBD和ADHD的臨床研究

趙 娜，程海燕，張 娟，曲彩麗

(1.陜西中醫藥大學第二附屬醫院兒保科，陜西 咸陽 712000；2.咸陽市精神病?？漆t院精神科，陜西 咸陽713200；3.上海市普陀區精神衛生中心，上海 普陀 200065)

利培酮和阿立哌唑治療學齡前DBD和ADHD的臨床研究

趙 娜1，程海燕1，張 娟2，曲彩麗3

(1.陜西中醫藥大學第二附屬醫院兒?？?，陜西 咸陽 712000；2.咸陽市精神病?？漆t院精神科，陜西 咸陽713200；3.上海市普陀區精神衛生中心，上海 普陀 200065)

目的 比較利培酮和阿立哌唑在治療患有注意缺陷多動障礙(ADHD)合并破壞性行為障礙(DBD)的學齡前兒童用藥的有效性和安全性。方法 將36名3～6歲ADHD合并DBD的兒童隨機分為兩組，每組18人，分別給予利培酮和阿立哌唑進行為期8周的臨床治療，治療開始和治療后第2、第4、第8周末根據臨床總體印象(CGI)和Conners量表的檢測標準進行評分。結果 兩組治療各階段的Conners評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后第2周兩組多動評分(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.682，P<0.05)、注意力不集中(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.130，P<0.05)、ADHD(利培酮組：t=2.881，P<0.05；阿立哌唑組：t=3.756，P<0.05)、ODD(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮組：t=6.255，P<0.05；阿立哌唑組：t=5.889，P<0.05)均明顯降低，差異均有統計學意義。治療后第4周和第8周的測量指標與第2周比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較，治療終點兩組的體重和空腹血糖(FBS)增加水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療終點利培酮組血清泌乳素水平增加量較阿立哌唑組高，差異有統計學意義(t=34.087，P<0.05)。結論 利培酮和阿立哌唑在減輕ADHD合并DBD癥狀方面的臨床療效相似，安全性相當；但兩種藥物出現副作用的概率均較高，臨床用藥需謹慎。

利培酮；阿立哌唑；注意缺陷多動障礙；破壞性行為障礙

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一種常見的兒童發育障礙，全世界患病率為5%～12%。ADHD臨床上有破壞性行為障礙表現(disruptive behavior disorders，DBD)，包括對立違抗性障礙(oppositional defiant disorders，ODD)或行為障礙，常與身體攻擊、危險性行為、反復或嚴重的犯罪、破壞性行為等密切相關[1]。目前，治療基礎為行為療法，但該法對一些患兒并不能取得預期的療效。

近年來，聯合非典型抗精神病藥的藥物治療在兒童和青少年中得到大量應用。最普遍的適用疾病是ADHD，其次是抑郁癥、行為障礙和ODD。利培酮是用于治療兒童DBD和ADHD的一種安全有效的藥物。阿立哌唑作為多巴胺(dopamine，DA)D2和血清素1A(5-HT1A)受體的部分激動劑和血清素2A(5-HT2A)受體的拮抗劑，具有獨特的藥理學特征，它幾乎沒有其他抗精神病藥物的嚴重副作用(如錐體外系綜合征、高血清泌乳素血癥、體重增加、代謝紊亂、鎮靜等)[2]。阿立哌唑在兒童和青少年人群中的療效和耐受性已經在許多臨床研究中得到證實[3]。本研究的目的是比較利培酮和阿立哌唑在學齡前兒童ADHD合并DBD的治療中的療效與安全性。

1對象與方法

1.1研究對象

2014年1月至2016年1月期間，陜西中醫藥大學第二附屬醫院收治的36名3～6歲患有ADHD合并ODD的患者參與了這項研究。36名患兒被隨機分為兩組，分別口服利培酮和阿立哌唑。其中利培酮組平均年齡(48.57±11.13)月齡，平均體重(18.97±2.75)kg，男性14例，女性4例；阿立哌唑組平均年齡(47.79±11.36)月齡，平均體重(19.47±2.78)kg，男性16例，女性2例。兩組患者在年齡(P=0.836)、性別(P=0.649)與體重(P=0.591)等方面比較差異均無統計學意義。

1.2納入及排除標準

根據《精神疾病診斷與統計手冊(第4版)》(dignostic and statistical manual of mental disorders,revision Ⅳ，美國精神病學會)，將ADHD和ODD的診斷標準作為納入標準，診斷為ADHD合并ODD的36例3～6歲的兒童被納入研究。患有智力低下或其他發育障礙，如自閉癥，慢性軀體或神經系統疾病，或已接受其他精神藥物的兒童被排除在研究外。所有參與者的監護人均被告知本研究的方法及目的，并簽署知情同意書，研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.3研究方法

利培酮組的起始治療劑量為0.25mg/d，每周增加0.25mg，直至最大劑量2mg/d。阿立哌唑組的開始治療劑量為2.5mg/d，每周增加2.5mg直至最大劑量10mg/d。出現嚴重不良反應即刻停藥。由不知情的醫生對患者情況進行評估。治療初期對患者進行Conners量表評分與臨床總體印象(clinical global impressions，CGI)評分，同時進行體重、空腹血糖(fasting blood glucose，FBS)和血清泌乳素的測量。在治療后第2周、第4周和治療終點(第8周末)進行CGI、Conners評定量表評分。在第8周末進行體重、FBS和血清泌乳素的重新測量。Conners評定量表由包含27個項目的4個分量表構成，分別為：對立違抗、注意力不集中、多動和ADHD。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組患者的基本資料對比

兩組患者的年齡、性別、家族史和疾病的嚴重程度等基本資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

特質 總數(n=36)利培酮組(n=18)阿立哌唑組(n=18)t/χ2P性別 0.8000.371男 30(83.3)14(77.8)16(88.90)女 6(16.7)4(22.2)2(11.1)年齡(月齡)48.15±12.1748.57±11.1347.79±11.360.2080.836家族史 1.5960.206有 29(80.6)13(72.2)16(88.9)無 7(19.4)5(17.8)2(11.1)Conners評分49.28±11.2748.97±11.1349.45±10.780.1310.896體重(kg) 19.32±2.2118.97±2.7519.47±2.780.5420.591

2.2兩組Conners量表評分對比

兩組治療各階段的Conners評分比較差異均無沒有統計學意義(均P>0.05)。與治療前相比，治療后第2周兩組多動評分(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.682，P<0.01)、注意力不集中(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.130，P<0.01)、ADHD(利培酮組：t=2.881，P<0.01；阿立哌唑組：t=3.756，P<0.01)、ODD(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮組：t=6.255，P<0.01；阿立哌唑組：t=5.889，P<0.01)均明顯降低，差異均有統計學意義；治療后第4周和第8周的測量指標與第2周比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

分類 多動 注意力不集中 ADHD ODD 耐受性 利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組治療前9.12±3.239.32±3.3410.24±3.579.35±3.1420.14±5.7622.13±5.1812.54±3.8313.01±3.2348.52±4.7750.39±5.10t/U0.1830.7941.0890.3981.136P0.4280.2160.1420.3470.132治療第2周6.36±2.22*6.76±2.29*8.08±2.78*7.39±2.32*15.25±4.32*15.89±4.78*9.89±3.22*9.23±3.18*39.13±4.22*40.27±5.21*t/U0.5320.8080.4210.6190.789P0.2990.2120.3380.2700.217治療第4周6.99±2.45*#6.89±2.42*#8.20±2.56*#7.67±2.54*#15.76±4.87*#15.90±4.76*#10.80±3.20*#9.98±3.14*#40.23±4.33*#41.26±4.31*#t/U0.1230.6240.0870.7760.957P0.4510.2690.4660.2220.173治療第8周7.09±2.45*#7.11±2.78*#8.32±2.98*#7.78±2.43*#15.89±4.34*#15.98±4.87*#10.99±3.43*#10.23±3.29*#41.30±4.51*#41.65±4.39*#t/U0.0230.5960.0580.6780.236P0.4910.2780.4770.2510.407

注：*與治療前相比P<0.05；#與第2周比較P>0.05。

2.3治療終點兩組各評價指標比較

治療終點阿立哌唑組和利培酮組分別有6名(33.3%)和5名(27.8%)患者CGI-I評分得到明顯改善(評分1～2)，比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者的Conners評分、CGI嚴重程度評分比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；阿立哌唑組患者的體重平均增加了(1.15±1.10)kg，利培酮組增加了(1.20±0.79)kg，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；阿立哌唑組的FBS平均增加量為(-0.018±0.388)mmol/L，利培酮組為(0.139±0.574)mmol/L，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；利培酮組血清泌乳素水平平均增加量為(495.66±55.33)mIU/L，明顯高于阿立哌唑組(25.65±19.08)mIU/L(t=34.087，P<0.01)。

2.4兩組副作用發生情況對比

兩組大多數家屬均反映出現輕微的副作用。嗜睡和食欲增加是兩組出現最頻繁的副作用。兩組之間副作用的發生頻率相比差異沒有統計學意義(P>0.05)。大部分副作用是輕微而短暫的。阿立哌唑組5例患兒家屬決定停藥，其中1例原因為食欲嚴重增加，3例原因為嗜睡，1例原因為躁動，沒有因耐藥出現停藥的患兒。利培酮組6例患者家屬決定停藥，其中3例原因為耐藥，2例原因為鼻衄，1例原因為食欲嚴重增加。所有患兒均未出現錐體外系副作用，利培酮組4例患兒家屬、阿立哌唑組3例患兒家屬未報告副作用,見表3。

表3 兩組副作用發生情況對比[n(%)]

Table 3 Comparison of side effects of patients in two groups[n(%)]

副作用利培酮組(n=18)阿立哌唑組(n=18)χ2P嗜睡5(27.8)4(22.2)0.1480.700食欲增加8(44.4)7(38.9)0.1140.735畏懼癥4(22.2)5(27.8)0.1480.700夜尿癥1(5.6)2(11.1)0.3640.546鼻衄0(0.0)1(5.6)1.0290.310便秘1(5.6)1(5.6)0.0001.000躁動2(11.1)3(16.7)0.2320.630焦慮4(22.2)1(5.6)2.0900.148虛弱3(16.7)1(5.6)1.1250.289

3討論

3.1兒童注意缺陷多動障礙藥物治療的必要性

ADHD是兒童期最為常見的一種心理行為障礙，呈慢性遷延化，癥狀持續多年，甚至終身存在。約70%的患兒癥狀會持續到青春期，30%的患兒會持續終身。更應該引起重視的是，因為孩童時期的忽視，會導致患兒成年后無論在工作表現、日常生活或人際關系的互動上產生困擾，以至于陷入自信心不足、挫折、沮喪、不明的脾氣暴躁，甚至產生抑郁癥。另外，繼發或并發DBD及情緒障礙的危險性也提高，成年期物質依賴、反社會人格障礙和違法犯罪的風險亦可能增加[4]。ADHD臨床上多伴有DBD，主要表現為與發育水平不相稱的注意缺陷、多動和沖動，大部分患兒還同時伴有學業、社會或者家庭等方面的功能損害，同時，80%ADHD患兒的功能損害將延續至青少年時期[5]。ADHD的治療主要采用綜合治療方法，包括心理行為治療、藥物治療、父母培訓、技能訓練及特殊教育等。藥物治療是ADHD最重要和首選的治療方法。目前，中樞興奮劑是治療ADHD最常用的藥物。

3.2利培酮與阿立哌唑對精神性疾病的作用

利培酮作為新一代的抗精神病藥物，與5-HT2A受體和多巴胺D2受體有很高的親和力，能與α1受體結合，與H1受體和α2受體親和力較低，不與膽堿能受體結合，可改善ADHD的陽性癥狀；但它引起的運動功能抑制及強直性昏厥都要比經典的抗精神病藥少，減少了發生錐體外系副作用的可能。阿立哌唑作為一種新型的非典型抗精神分裂癥藥物，對多巴胺能神經系統具有雙向調節作用，是多巴胺遞質的穩定劑，與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力。通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產生抗精神分裂癥的作用，對于精神疾病陽性癥狀及陰性癥狀均有好的療效[3]。

在一項對118名患嚴重破壞性行為和智力低下患兒的雙盲研究中，患者分別服用利培酮和安慰劑至觀察終點，結果顯示利培酮組患者的行為問題得到顯著改善；該研究指出頭痛和嗜睡是利培酮最常見的不良反應，利培酮組和安慰劑組的錐體外系癥狀相當。利培酮和安慰劑組的平均體重增加值為2.2kg和0.9kg[6]。在一項對8名有行為障礙且發育正常的學齡前兒童的開放性研究中，利培酮治療8周后所有患者被認為“有反應”(CGI-I評分1～2)，利培酮的耐受性良好，沒有觀察到嚴重的不良反應；患者血清泌乳素水平顯著升高，但沒有出現泌乳素血癥相關的臨床癥狀[7]。另一項對于23名8～12歲的ADHD兒童的為期6周的開放性研究顯示，每日給予平均劑量6.7mg阿立哌唑治療后，患兒癥狀和功能得到了顯著的改善；阿立哌唑最常見的不良反應是鎮靜(78.3%)和頭痛(47.8%)[8]。在穢語癥和ADHD患者的研究中，阿立哌唑的耐受性良好，沒有因不良反應事件停藥的患者。

3.3利培酮與阿立哌唑對兒童ADHD合并DBD的作用

本研究表明，利培酮與阿立哌唑均在用藥第2周可見明顯臨床改善，繼續用藥或增加藥物劑量并不能使療效得到進一步改善。兩組均出現一些患者的耐藥性增加，且利培酮組耐藥更嚴重。一個應用利培酮治療25例患DBD的學齡前兒童的回顧性研究指出，32%的患者對利培酮耐藥[8]。本研究治療開始時，以及在治療第2、第4、第8周兩組之間疾病的嚴重程度比較均無統計學意義，表明這兩種藥物在這些患者中的療效相同。兩組間的體重增加和FBS水平變化比較均無統計學意義，利培酮治療組的血清泌乳素水平增加比阿立哌唑治療組更明顯。所有患者均無嚴重或危及生命的副作用發生，也無患兒出現藥物引起的錐體外系副作用。

綜上所述，抗精神病藥物利培酮和阿立哌唑治療ADHD合并DBD的臨床療效較好，盡管存在一定的副作用。因此，在選擇藥物治療學齡前兒童ADHD合并DBD時，應根據患者對藥物的反應進行相應的調整，注意個體化用藥。

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[專業責任編輯：周戩平]

Clinical study of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with disruptive behavior disorder and attention deficit hyperactivity disorder

ZHAO Na1, CHENG Hai-yan1, ZHANG Juan2, QU Cai-li3

(1.ChildHealthcareDepartment,SecondAffiliatedHospitalofShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiXianyang712000,China; 2.PsychiatryDepartment,XianyangPsychiatricHospital,ShaanxiXianyang713200,China;3.PutuoDistrictMentalHealthCenterofShanghai,ShanghaiPutuo200065,China)

Objective To compare the efficiency and safety of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) combined with disruptive behavior disorder (DBD). Methods Thirty-six 3-6 year-old children diagnosed with ADHD combined with DBD were randomly divided to two groups with 18 cases in each. An 8-week treatment with risperidone or aripiprazole was given to different groups. Assessment was performed by Conners’ rating scale-revised and clinical global impression scale (CGI) before treatment and at end of week 2, 4, and 8 of treatment. Results Conners rating score did not have statistical differences between two groups in any stage of evaluation (P>0.05). After 2-week of treatment, scores of hyperactivity (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.682,P<0.05), impaired concentration (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.130,P<0.05), ADHD (risperidone groupt=2.881,P<0.05; aripiprazole groupt=3.756,P<0.05), oppositional defiant disorder (ODD) (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.247,P<0.05) and tolerance (risperidone groupt=6.255,P<0.05; aripiprazole groupt=5.889,P<0.05) in two groups decreased significantly compared to those of pre-treatment, and all differences had statistical significance. Indexes measured at fourth and eighth week of treatment in two groups had no statistically significant difference compared to those at second week of treatment (allP>0.05). Mean increase in weight and fasting blood sugar (FBS) in two groups at end point of treatment were both not significantly different from that before treatment (P>0.05). Increase of mean serum prolactin in risperidone group at end of treatment was higher than that in aripiprazole group, and the difference was statistically significant (t=34.087,P<0.05). Conclusion Risperidone is similar to aripiprazole in reducing symptoms of ADHD combined with DBD with equal safety, but both drugs show high incidence of side effect. Clinical medication should be cautious.

risperidone; aripiprazole; attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); disruptive behavior disorder (DBD)

2016-09-20

趙 娜(1979-)，女，主治醫師，主要從事兒童發育障礙治療工作。

曲彩麗，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.021

R179

A

1673-5293(2017)03-0285-04