對比厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果

龔 星

對比厄洛替尼和吉非替尼靶向治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果

龔 星

目的 探討非小細胞肺癌腦轉移患者采用厄洛替尼和吉非替尼靶向治療的臨床效果及安全性。方法 64例非小細胞肺癌腦轉移患者中34例患者采用吉非替尼口服治療，30例患者采用厄洛替尼治療。對比2組患者近、遠期療效，生活質量以及不良反應的發生情況。結果 2組患者治療2個月后，吉非替尼組疾病控制率稍高于厄洛替尼組，有效率稍低于厄洛替尼組，但差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者2年生存率無明顯差異(P>0.05)。厄洛替尼組各項不良反應發生率較吉非替尼組明顯增高，差異具有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療2個月后，吉非替尼組Karofsky生活質量評分有效率明顯高于厄洛替尼組，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論 吉非替尼和厄洛替尼對NSCLC腦轉移患者均有較好的治療效果，但吉非替尼不良反應發生率較低，生活質量較高。

非小細胞肺癌；腦轉移；厄洛替尼；吉非替尼；生活質量；并發癥

(ThePracticalJournalofCancer，2017，32：779～782)

肺癌是目前國內常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)達到80%以上[1]。NSCLC患者非常容易發生腦轉移，發生率為30%～50%，并且呈逐年上升趨勢[2]。治療NSCLC腦轉移的方法較多，常見有全腦放療、三維立體定向放療、手術切除以及化療等，但治療效果均不理想。相關研究已證實[3]，國內超過1/3的肺腺癌患者存在表皮生長因子受體(EGFR)突變。近幾年的研究發現，表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)逐漸應用到NSCLC腦轉移的治療中，并取得了一定治療效果，已成為NSCLC腦轉移的主要治療藥物[4]。在EGFR-TKI中，厄洛替尼比較常見，療效確切，不良反應少，給藥部位明確，是目前國際上普遍認可的因EGFR突變導致NSCLC晚期的一線治療藥物。本研究對我院收治的64例NSCLC腦轉移患者進行分組，與吉非替尼治療的患者作為對比，探討2種藥物對NSCLC腦轉移患者的治療效果及預后情況，為其臨床用藥提供有效參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2012年1月至2014年1月收治的64例晚期NSCLC初診存在腦轉移患者，男性36例，女性28例；年齡18～78歲，中位年齡64歲。所有患者通過病理學或組織學檢查確診，并根據患者臨床癥狀、體征、腦CT及MRI檢查確診為腦轉移，隨訪資料均完整。經分子病理學檢測發現所有病例存在EGFR突變，通過ARMS-PCR法檢測確認為19外顯子缺失突變或21外顯子點突變。所有患者在此次治療前均未進行其他抗腫瘤治療，一般狀況評分(PS)0～4分，預計生存時間在3個月以上。根據不同的治療方法分為吉非替尼組(n=34)和厄洛替尼組(n=30)。吉非替尼組中男性19例，女性15例，年齡18～75歲，平均年齡(52.17±10.91) 歲；21例有吸煙史，13例無吸煙史；腺癌32例，鱗癌2例；12例屬于同步腦轉移，22例屬于后發腦轉移；11例為單發腦轉移，23例為多發腦轉移。厄洛替尼組中男性17例，女性13例，年齡20～78歲，平均年齡(53.24±11.67) 歲；19例有吸煙史，11例無吸煙史；腺癌28例，鱗癌2例；11例屬于同步腦轉移，19例屬于后發腦轉移；10例為單發腦轉移，20例為多發腦轉移。2組患者在年齡、性別、有無吸煙史、PS評分等方面無明顯區別(P>0.05)，具有可比性。

入選標準：①無其他系統惡性腫瘤和活動性感染；②顱內和顱外均有可測量病灶。排除標準：①血液系統功能障礙；②患有高血壓并難以控制；③嚴重的心血管疾病患者；④腫瘤侵襲到主要血管；⑤處于活動期的非間質病變通過手術治療后切口未痊愈者；⑥生存期在3個月以下。

本組研究經已取得患者及其家屬同意，且經醫院倫理委員會通過。所有患者及其家屬對治療方案以及在治療過程中可能出現的不良反應知情并同意，均主動簽署了知情同意書，所有患者的臨床資料均做保密處理，以保護患者的隱私權。

1.2 方法

2組患者入組后均先給予基礎治療。吉非替尼組患者在此基礎上給予吉非替尼口服治療，250 mg/d，直到病情嚴重或患者出現不能忍受的不良反應。厄洛替尼組患者在基礎治療上給予鹽酸厄洛替尼片口服，150 mg/d，直到病情嚴重或患者出現不能忍受的不良反應。如果患者顱內病灶未繼續發展則繼續治療，如果顱內病灶繼續發展還要給予腦放療治療。腦放療治療進行4周，40 Gy/20次，全腦范圍采用6MVX射線加速器進行平行照射；單個轉移病灶可經放療范圍縮小，劑量增加至每5～10 次給予10～20 Gy，總劑量不超過60 Gy。2組患者在治療過程中均給予營養支持、止痛等治療。

2組患者出院后對其進行定期隨訪，隨訪采用電話、短信及復查等方式，隨訪時間2年左右，隨訪內容主要有生化指標，血常規檢查，頭部CT和MRI、胸部CT，腫瘤標志物以及藥物不良反應等，患者治療后14～20 d開始復查腦MR，在隨訪的整個期間內每6個月要進行定期復查，所有患者均成功隨訪，隨訪率100%。

1.3 評價指標

近期療效評定標準[5]，主要分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展。疾病控制率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總病例數×100%；有效率=(CR例數+PR例數)/總病例數×100%。遠期療效以無進展生存期(PFS)為觀察指標，是指患者服藥后病情出現緩解的持續時間。

生活質量評價：根據Karofsky評分標準[6]，分為提高、穩定以及降低3個層次，提高：患者治療2個月后Karofsky評分增加10分；降低：患者治療2個月后Karofsky評分減少10分；穩定：在提高和穩定之間；有效率=(穩定例數+提高例數)/總病例數×100%。

不良反應：主要不良反應包括肝功能損害、腹瀉、惡心嘔吐以及皮疹等。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者的近、遠期療效進行比較

2組患者治療2個月后，吉非替尼組疾病控制率(91.18%)稍高于厄洛替尼組(90.00%)(χ2=1.9897，P=0.1785)，有效率(41.18%)稍低于厄洛替尼組(43.33%)(χ2=2.1542，P=0.1363)，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。吉非替尼組患者1年和2年的生存率分別為38.24%(13/34)和5.88%(2/34)；厄洛替尼組患者1年和2年的生存率分別為33.33%(10/30)和6.67%(2/30)。2組患者2年生存率無明顯差異(χ2=1.4295，P=0.2186)。

表1 2組近期療效對比(例，%)

2.2 2組患者不良反應發生率進行比較

厄洛替尼組各項不良反應發生率和吉非替尼組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應發生率對比(例，%)

2.3 2組患者生活質量對比

2組患者治療2個月后，吉非替尼組Karofsky生活質量評分有效率為58.82%(20/34)，厄洛替尼組Karofsky生活質量評分有效率為26.67%(8/30)，差異具有統計學意義(χ2=4.4529，P=0.0386)。

3 討論

目前國內由于早期篩查技術受到限制，大多數NSCLC患者在確診時已是晚期，預后較差[7]。NSCLC腦轉移發病率每年都在升高，且預后更差。治療腦轉移的傳統方法主要為全腦放療，但效果并不理想；全身化療由于血腦屏障緣故，治療效果也非常有限。近幾年的相關研究發現[8]，腫瘤發生、發展與血管生成密切相關，而腫瘤的的發生、發展過程與腫瘤生長因子信號通路的活化有緊要聯系，因此可以通過阻止相關信號通路、抑制血管生成來控制腫瘤的生長。由于EGFR通路活化在促進肺癌細胞轉移和凋亡、降低血管生成等方面發揮了重要作用，因此EGFR是NSCLC治療的有效靶位[9]。

厄洛替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，能和EGFR高度結合而抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，還能使腫瘤細胞發展受到抑制，從而抑制新生血管[10]。口服厄洛替尼后有60%能被人體吸收，吸收后的大部分以蛋白結合形式存在于體內[11]。臨床上，厄洛替尼已被廣泛應用于NSCLC的治療。張潔霞等[12]分別收治晚期NSCLC初診有腦轉移和初診無腦轉移患者，分別采用吉非替尼和厄洛替尼治療，結果發現，有腦轉移患者中，吉非替尼和厄洛替尼組疾病控制率均在90%以上，無進展生存期均超過9個月；無腦轉移患者中，吉非替尼和厄洛替尼組無進展生存期在14～15個月。因此得出，厄洛替尼和吉非替尼治療NSCLC腦轉移患者的臨床效果無明顯差異。吉非替尼也屬于EGFR酪氨酸激酶抑制劑，如果與全腦放療進行聯合治療，能增強血腦屏障通透性，使藥物更容易進入大腦，增加放射治療的敏感性，從而增強治療效果[13-14]。相對于傳統化療藥物來說，吉非替尼的分子量小，細胞滲透性更強，相關動物實驗證實，吉非替尼可以毫無阻礙地通過小鼠腦組織，對腦部腫瘤具有殺傷和抑制作用[15]；相關臨床研究也顯示[16]，單純使用吉非替尼就可以有效控制NSCLC腦部轉移病灶。

厄洛替尼血腦屏障的透過率遠高于吉非替尼，理論上治療效果應該優于吉非替尼[17]。但本組研究結果顯示，吉非替尼組和厄洛替尼組在疾病控制率、有效率以及2年生存率方面均無明顯差異，這與相關報道結果一致[18]。本組分析，這可能與入選人群和藥物劑量不同有關。本組研究結果還顯示，和厄洛替尼組患者進行對比，吉非替尼組患者Karofsky生活質量評分有效率明顯較高，不良反應發生率明顯較低。本組分析其原因，可能是由于厄洛替尼最大耐受劑量為150 mg，吉非替尼最大耐受劑量為1 000 mg，本組研究中吉非替尼劑量遠小于其最大耐受劑量，厄洛替尼劑量已為最大耐受劑量，不良反應發生率也就明顯提高。本組認為，在厄洛替尼應用過程中，要注意加強護理干預和對癥治療，減少不良反應，提高臨床療效。

總之，NSCLC腦轉移患者采用吉非替尼和厄洛替尼治療的臨床效果均較好，并能提高患者生活質量，厄洛替尼的不良反應發生率高于吉非替尼，因此要特別加強對癥治療。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Effect of Erlotinib Versus Gefitinib Targeted Therapy for Non-small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases

GONGXing.

HubeiXiangyangHospitalAffiliatedtoMedicalCollege，Xiangyang，441000

Objective To investigate clinical effect and safety of erlotinib versus gefitinib targeted therapy for non-small cell lung cancer patients with brain metastases.Methods A retrospective analysis was performed in 64 non-small cell lung cancer patients with brain metastases.Among the involved patients，34 patients were treated with oral gefitinib and 30 patients were given erlotinib.Short-term and long-term efficacy，life quality and adverse reactions in the 2 groups were compared.Results After 2 months of treatment，the disease control rate in the gefitinib group was slightly higher and the effective rate was slightly lower than that in the erlotinib group，the difference was not statistically significant (P>0.05).There was no significant difference in the 2-year survival rates between the 2 groups(P>0.05).The incidence of adverse reaction in the erlotinib group was significantly increased compared with the gefitinib group (P<0.05).After 2 months of treatment，Karofsky life quality score in gefitinib group was significantly higher than erlotinib group，the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion Both gefitinib and erlotinib are effective for non-small cell lung cancer patients with brain metastases，but gefitinib has lower incidence of adverse reactions and better quality of life.

Non-small cell lung cancer；Brain metastases；Erlotinib；Gefitinib；Quality of life；Complications

441000 湖北醫藥學院附屬襄陽醫院，湖北省襄陽市第一人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.05.026

R734.2

A

1001-5930(2017)05-0779-04

2016-04-11

2017-03-27)