中醫藥防治膿毒癥的研究進展

趙國楨+郭玉紅+李博+胡晶+陳騰飛+狄浩然+邵飛+劉清泉

[摘要] 膿毒癥給醫療衛生行業和國家經濟帶來極大負擔，且抗感染治療所使用的抗生素也會造成耐藥菌的產生、不良反應的發生，降低了療效和患者的生活質量。但隨著中醫藥治療膿毒癥的研究的不斷深入，在減少耐藥菌的產生、改變耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性、預防多重感染的發生、應對炎癥反應和免疫損害、治療胃腸功能障礙和凝血功能紊亂等問題上，中醫藥的思路方法逐漸發揮其優勢。近年來，隨著臨床研究的不斷開展，關于中醫藥方法治療膿毒癥，尤其是血必凈注射液的療效得到廣泛認可。除此之外，關于中成藥、湯劑、針灸、穴位貼敷等方法治療膿毒癥的臨床研究越來越多，對降低膿毒癥患者的病死率、降低炎性指標、凝血指標起到重要作用。但因膿毒癥的病理生理機制的不明確、病情進展迅速、耐藥菌耐藥的問題，我們的任務仍然艱巨。期待更多高質量的研究產生，也期待更加個體化、精細化的治療方案的出現。

[關鍵詞] 中醫藥；膿毒癥

Research progress of traditional Chinese medicine in

prevention and treatment of sepsis

ZHAO Guo-zhen 1，2，3，GUO Yu-hong 1，LI Bo 1，3，HU Jing 1，3，CHEN Teng-fe1，

DI Hao-ran 1，2，3，SHAO Fei 1，2，3，LIU Qing-quan 1，3

（1. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China；

2. Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；

3.Beijing Key Laboratory of Basic Research with Traditional Chinese Medicine on Infectious Diseases，

Beijing Insititute of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

[Abstract] Sepsis brings great burden to the industry of health care and national economy，and antibiotics used in anti-infective treatment will cause the emergence of drug-resistant bacteria，adverse reactions，and reduce the efficacy and quality of life. However，with the deepening of the study of traditional Chinese medicine treatment of sepsis，in reducing the production of drug-resistant bacteria，changing the drug resistance of drug-resistant bacteria，preventing multiple infection，response to inflammatory response and immune damage，treatment of gastrointestinal dysfunction and coagulation disorders，TCM is gradually exerting its advantages. In recent years，with the continuous development of clinical research，the curative effect of traditional Chinese medical way is widely recognized，especially Xuebijing injection. In addition，the clinical research of Chinese medicine，acupuncture，acupoint sticking is more and more. Its play an important role to reduce the mortality of patients with sepsis，reduce inflammatory indexes，blood coagulation index. However，the pathophysiology of sepsis is not clear，the illness progress rapidly and the problem of drug-resistant bacteria resistant，our task is still arduous. Looking forward to the emergence of higher quality research，and looking forward to more individualized and refined treatment programs.

[Key words] traditional Chinese medicine；sepsis

膿毒癥（sepsis）是由于感染引起宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]是嚴重創傷、燒傷和戰傷，以及休克、感染、外科大手術等過程中常見并發癥，是因各類感染而引起的全身炎癥性反應。膿毒癥和感染性休克是全世界面臨的重要醫療問題，全球每年數百萬人患膿毒癥且死亡人數超過患病人數的1/4，死亡率同多發傷、急性心肌梗死及中風相當。同時，臨床中大量抗生素的使用，使從病人體內分離出的病原菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥率較高，且呈多藥耐藥性[2]，增加了臨床治療的難度。然而，中醫強調整體觀念、辨證論治，通過以往臨床研究發現，中醫通過辨證治療，明顯地提高了膿毒癥的臨床療效，有效降低了病死率[3]，這為膿毒癥的治療提供了新思路和新方法。本文通過對中醫藥治療膿毒癥相關背景和相關文獻的分析，對中藥治療膿毒癥的研究進展進行整理歸納，豐富中醫藥治療膿毒癥的相關理論。

1 膿毒癥的背景

1.1 診斷標準的變化

自1992年膿毒癥被明確定義以來，隨著人們對膿毒癥病因病機認識的逐漸深入，膿毒癥的定義也相應的發生了兩次變化。最新的是2016年膿毒癥3.0版本的定義，即“膿毒癥是宿主對感染的反應失調，產生危及生命的器官功能損害”[1]。器官功能障礙用SOFA評分≥2分來判斷。盡管最新的定義提供了一個更好的診斷標準，但能夠獲得的臨床研究所采用的診斷標準仍為2001年的膿毒癥2.0版本或者是1992年的膿毒癥1.0版本。

2001年的膿毒癥2.0版本[4]中的嚴重膿毒癥（severe sepsis）被定義為“膿毒癥合并器官功能障礙”。器官功能障礙可以用Marshall評分或者SOFA評分標準來定義。膿毒癥3.0的定義與2.0定義中嚴重膿毒癥的定義極為相似。其中，膿毒性休克（septic shock）的概念是“急性循環系統衰竭，并以不能用其他原因來解釋的持續動脈壓降低為特征”。因此，膿毒癥2.0版中的嚴重膿毒癥和膿毒性休克可以認為是符合膿毒癥3.0的診斷標準的。

在1992年的膿毒癥1.0版本[5]中，膿毒癥的定義是機體對感染的反應。嚴重膿毒癥被定義為膿毒癥伴有器官功能障礙、灌注不足或者低血壓。膿毒性休克被定義為膿毒癥誘發的低血壓。這些定義是對膿毒癥的初步認識，但其嚴重膿毒癥和濃度性休克的定義仍可屬于膿毒癥3.0標準的范疇。

在今后開展的臨床研究中，推薦廣大學者采用最新的膿毒癥3.0的定義。但若是制作循證證據，需要采用3.0的診斷標準，但所納入的文獻不僅應該符合膿毒癥3.0 （2016年版）的標準，也應該納入膿毒癥1.0及2.0（1992年版及2001年版）標準中符合嚴重膿毒癥和膿毒性休克的臨床研究。

1.2 疾病負擔

膿毒癥是重癥監護的常見病，給全球的醫療衛生行業和經濟帶來的負擔是十分巨大的。其因發病率高、死亡率高、治療費用高“三高”的特點引來全球大量醫學工作者的密切關注[6]。有學者對15個國際數據庫進行了檢索，對其中27個來自發達國家的研究進行了薈萃分析[7]。結果顯示：膿毒癥的總發病率為288人/10萬人/年；近10年的膿毒癥發病率為437人/10萬人/年、病死率為17%；嚴重膿毒癥發生率為270人/10萬人/年，病死率為26%。在此基礎上，根據納入發達國家的數據估計，全球每年大約有3 150萬例膿毒癥和1 940萬例嚴重膿毒癥患者，并可能導致530萬例患者死亡。并且膿毒癥一旦發病，病情往往會急劇加重，并波及到多器官多系統。而疾病的恢復過程相對緩慢，且常出現臟器功能難以恢復的后遺癥。

在膿毒癥的治療中，抗感染治療、抗生素的使用是非常重要的環節之一。但根據WHO資料顯示，我國抗生素的使用率遠高于國際上規定的抗生素使用率的標準，由此加快了臨床上耐藥菌與泛耐藥菌的形成，并增加了患者多重感染的風險。抗生素濫用已經成為一個全球性的問題，且因抗生素濫用造成的耐藥菌感染也成為目前要面對的問題。所以找到能夠提高綜合治療療效的方法、減輕給國家、人民帶來的負擔，是現在急需解決的事情。

1.3 抗菌藥物的使用

通常將抗菌藥物的使用分為預防性用藥和治療性用藥。預防性用藥常見于外科手術前，是為了預防操作帶來的污染。治療性用藥又分為經驗性治療和針對性治療。經驗性治療，往往用于急危重的膿毒癥患者，無法及時獲取患者的細菌學資料，因此需以病房的細菌流行病學為基礎，按照經驗使用對常見致病菌有效的廣譜抗生素，并應盡快開始。對于膿毒癥患者，抗生素的給藥每延遲1 h都會增加病死率、延長住院時間，增加急性腎損傷、急性肺損傷等風險[8]。在此期間，應注重從各種可能的部位獲許細菌學資料。一旦得到細菌的陽性結果，需根據臨床實際情況及藥敏結果，有針對性的改用相應的窄譜抗生素，也就是針對性治療。

但在治療膿毒癥的道路上，也面臨著嚴峻的耐藥菌問題。使用廣譜抗生素的目的在于大面積地覆蓋可能的致病菌，以降低病死率，但卻增加了細菌耐藥的幾率。根據CHINET 2013年對多重耐藥菌的監測結果顯示[9]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率為45.2%；耐萬古霉素糞腸球菌和屎腸球菌檢出率分別為0.2%，3.0%；產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率分別為54.0%，31.8%；泛耐藥（XDR）銅綠假單胞菌（XDR-PA）和XDR鮑曼不動桿菌（XDR-AB）檢出率分別為2.0%，14.6%。因多重耐藥菌的出現，給使用抗生素進行抗感染治療帶來了困難，大大增加了膿毒癥患者的死亡率。

同時，使用抗生素也會造成不良反應事件。朱曼等通過對22 605例抗感染藥物藥品不良反應/事件報告進行整理分析后發現[10]，最常見的不良反應為皮膚及其附件損害，占40.83%，主要表現為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹等；其次為胃腸系統損害，占20.08%，主要表現包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；全身性損害占0.44%，位居第3位，主要表現為疼痛、寒戰、發熱、過敏樣反應等。

因此，針對使用抗生素后耐藥菌、廣泛耐藥菌、泛耐藥菌的產生，多重感染的出現，及大量抗生素使用所造成的不良反應的情況，如何能在膿毒癥的治療中發揮出中醫藥的優勢，成為我們面臨的重要問題。

1.4 炎癥及免疫反應的機制

20世紀90年代以來，隨著人們對全身感染認識的不斷深入，美國胸科醫師協會和重癥醫學會最先提出了全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念，并用于膿毒癥1.0的診斷標準。因此，大量學者投入到了研究SIRS、多器官功能障礙綜合征（multiple organs dysfunction syndrome，MODS）等并發癥的研究中。人們普遍認為嚴重燒傷、創傷、感染后的病理生理反應過程就是一種炎癥反應的過程，并由此展開了一系列的拮抗炎癥介質的臨床實驗，但并未獲得理想的效果。在20世紀末，部分學者發現機體在發生SIRS的過程中，同時也存在代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的表現。后來，人們又發現SIRS常與CARS伴隨出現，提出了混合性拮抗反應綜合征（mixed antagonistic response syndrome，MARS）的概念，仍希望從炎癥反應的角度解釋創傷后出現的一系列的病理生理反應。

但近年來，隨著研究不斷的開展，人們發現創傷后機體所表現出來的這種病理生理反應過程是一種極為復雜的免疫功能紊亂狀態。雖有炎癥反應的典型表現，但僅從炎癥的角度是難以概括這一復雜變化的。機體抗感染免疫防御功能的抑制也是難以用SIRS，CARS，MARS等概念解釋的。在這種免疫功能紊亂的狀態下，機體表現為以前炎癥介質過度釋放增加為特點的過度炎癥反應狀態，同時也表現出以吞噬殺菌活動性減弱、抗原呈遞功能受抑制的抗感染防御能力降低。因此，在治療嚴重燒傷、創傷、感染的患者時，既要控制過度的炎癥反應，同時也要提高機體的抗感染能力，即免疫調節。

僅從西醫角度考慮，在臨床實際應用中，糖皮質激素雖有強大的抗炎能力，但它同時也是加速特異性免疫細胞凋亡的主要物質之一，并不適用于膿毒癥患者的治療。在拮抗下游有毒的炎性介質的治療思路中，烏司他丁，作為1個廣譜的酶抑制劑，展現出較好的臨床療效。

烏司他丁是從男性尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制藥，可同時競爭性或非競爭性抑制磷脂酶A2、透明質酸酶、胰蛋白酶和彈性蛋白酶等多種水解酶的活性及炎性介質的釋放，從而發揮對多器官的保護作用[11]。

在調節免疫方面，胸腺肽α1對機體是十分安全的。胸腺肽α1可以通過延遲自由基的產生和減少谷胱甘肽的消耗，以拮抗淋巴細胞成熟過程中的凋亡。同時胸腺肽α1是一種細胞免疫增強劑，可通過提高淋巴細胞表面受體的表達水平，促T淋巴細胞成熟，以此通過增強B淋巴細胞因子產生抗體的途徑發揮作用[12]。

但烏司他丁和胸腺肽α1的治療費用較貴，給國家和家庭帶來沉重的經濟負擔。因此，在對抗炎癥及免疫調節方面，如何能夠發揮出中醫藥的優勢，也是目前面臨的問題之一。

1.5 胃腸功能障礙

在膿毒癥患者的治療中，胃腸功能的恢復是重要的環節。胃腸功能障礙被認為是MODS的啟動因素之一。膿毒癥患者胃腸功能障礙的發生率很高，并且胃腸功能障礙對疾病的發生、發展均可產生重要的作用。目前臨床中常使用的治療原則有：改善機體的灌注和組織氧供；腸內營養；腸黏膜上皮特殊營養物等[13]。中醫藥能否為胃腸功能障礙提供新的思路與方法，成為近年來部分學者的研究方向。

2 中醫藥的作用和價值

2.1 中醫藥對膿毒癥的作用

2.1.1 中醫對膿毒癥的認識 中醫藥的理論與技術為治療膿毒癥提供了新的方法。膿毒癥是隨著現代醫學的發展而被認識的一類綜合征，且在中醫古籍中沒有具體的病名記載。但可通過中醫的思路歸納其病因、病機。漢代張仲景的《傷寒論》、清代葉天士的《溫熱論》中都提出了傷寒和溫病的概念，這2種學說都是以急性感染性疾病論著。毒邪[14]，是膿毒癥發生發展過程中必不可少的病理基礎。在膿毒癥的發病過程中，既有外毒的參與，又有內毒的作用。膿毒癥初期，人體正氣不足，外來毒邪損傷機體，傷及絡脈，引起全身性反應。毒邪進一步瘀滯，阻于絡脈，產生大量的內生毒邪，廣泛分布于機體，內外毒邪合而為病。熱毒煎熬血分，傷及元氣，并形成瘀血、痰濁等病理產物。因此，在治療中，既要注重清熱涼血、解毒通絡，同時也需要注重補益元氣，這是治療膿毒癥的根本治則[15]。

2.1.2 中醫藥方法治療膿毒 在臨床治療中，可以選用中藥或是中成藥注射液針對膿毒癥的病因病機進行對癥治療。若患者元氣不足，可用人參、山萸肉、西洋參等中藥或參麥注射液、生脈注射液以益氣養陰固脫；或用附子、肉桂、干姜、細辛等中藥或參附注射液以益氣溫陽固脫。若患者熱毒入于血分，則可以用石膏、黃芩、梔子等中藥或清開靈注射液、魚腥草注射液、穿琥寧注射液以涼血解毒。若患者毒損絡脈，則可以用丹參、紅花、赤芍等中藥或丹參注射液、血塞通注射液、血必凈注射液等解毒活血；或用全蝎、蜈蚣、僵蠶、威靈仙等中藥通絡。

當患者出現認知障礙、意識混亂、定向障礙、昏迷等膿毒性腦病的癥狀時，可用安宮牛黃丸以涼血開竅醒神。當患者出現頑固性低氧血癥、呼吸窘迫等急性肺損傷的癥狀時，可用宣白承氣湯以清熱定喘、邪熱通便。當患者合并心肌損傷時，可使用四逆湯、人參湯或參附湯以回陽救逆。當患者合并胃腸功能障礙時，可選用厚樸三物湯以通腹瀉濁、兼以補益正氣。當患者合并急性腎損傷時，可選用溫脾湯以溫陽化氣、清泄熱毒。若患者出現凝血功能障礙，可使用紅參、三七等中藥復脈固脫、益氣活血化瘀。

近年來，也有部分學者通過研究發現針刺療法對膿毒癥患者的重要臟器，如胃腸道、肺臟等臟器起到了一定的保護作用[16-17]。

2.2 中醫藥對耐藥菌的作用

在膿毒癥患者的診治過程中，很難以中醫藥替代抗生素進行治療，患者病情的進展及變化是十分迅速的。但使用中醫藥補充抗生素治療，尤其是針對耐藥菌感染的患者，是一個可行的思路與方法。可以發揮中醫藥的優勢，減少耐藥菌的產生，改變現有耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性，降低發生多重感染的幾率。

經大量研究發現，中醫藥對耐藥菌的抗感染治療有著巨大的潛力。陳美玲等[18]采用瓊脂稀釋法，分別測定中藥水煎液對大腸桿菌和溶血葡萄球菌的敏感菌株和多重抗藥突變菌株的抑菌情況。發現大部分中藥對抗生素抗性菌與敏感菌沒有表現出明顯的差異抑菌效果，并且大多數抗生素抗性菌株比敏感菌株對中藥更敏感。通過該實驗得出結論，中藥在治療細菌感染性疾病時有獨特的優越性，尤其是在抗生素治療失敗的時候。

但在臨床的實際治療過程中，膿毒癥患者是一個完整的個體，并不能忽視患者的整體情況而單獨關注實驗室中的中藥對細菌的作用。這個實驗給了一個很好的啟示，但仍需要進一步的深入研究。

3 文獻概況及分析

3.1 指南

近5年的關于指導治療膿毒癥（嚴重膿毒癥或膿毒性休克）的指南主要有2個：① 2014年，中華醫學會重癥醫學分會發布了《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[19]。其中涉及到初始復蘇、液體與液體反應性、碳酸氫鈉、血制品、縮血管藥物、感染、中醫中藥治療等18大類推薦指導方案。此版指南雖然有中醫藥方面的論述，但這些論述被單獨獨立出來，并沒有貫穿在整體的治療計劃中，因此也不能夠有效的指導臨床使用中醫藥方法，未體現出中醫藥方法的優勢所在。②2016年，SCCM和ESICM發布了第4版（2016年版）《拯救膿毒癥運動：國際膿毒癥和感染性休克管理指南》[20]。在指南中明確提出了早期復蘇、抗生素治療、控制感染源、液體治療、血管活性藥物治療、糖皮質激素治療、免疫球蛋白治療、血液凈化、抗凝劑治療等21大類的推薦指導方案。拯救膿毒癥運動指南首次出版于2004年，并分別于2008年和2012年進行了修訂。本次第4版的修訂是基于在2016年7月前發表的、最新的文獻檢索。但是此版指南并未涉及到中醫藥治療膿毒癥的論述。

現有的指南不能夠很好的體現出中醫藥治療膿毒癥的優勢，更沒有關于中醫藥補充抗生素治療膿毒癥的論述。因此，急需制作一步新的指南，在詳細論述在使用抗生素治療膿毒癥的基礎上，總結出如何發揮出中醫藥的優勢和作用。

3.2 系統評價

3.2.1 血必凈注射液治療膿毒癥的系統評價 血必凈注射液是我國著名急救醫學專家王今達教授，根據“菌、毒、炎并治”的理論及幾十年的臨床經驗研制的，由紅花、赤芍、川芎、丹參和當歸組成，其化學成分中含有紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷等21種化合物[21]。它在藥品說明書上有明確的治療SIRS和MODS的功效主治，具有活血化瘀、疏通經絡、潰散毒邪的作用。血必凈注射液在膿毒癥的治療上表現出很好的臨床療效，得到廣泛的認可，并有大量的相關研究。因此，將重點關注血必凈注射液治療膿毒癥患者的相關文獻。

作為預檢索，中文僅檢索了中國生物醫學文獻數據庫（CBM），英文僅檢索了美國醫學文摘數據庫（Medline），檢索年限為建庫至 2017年 3月 18日，共檢索到文獻19篇，經篩選有9篇系統評價被納入。

周仙仕等[22]通過系統評價發現血必凈注射液可以降低膿毒性休克患者不同時點的病死率。其中7 d病死率降低約39%～46%，14 d病死率降低約2%～47%，28 d病死率降低約39%～49%。足夠證據表明血必凈可以作為膿毒癥的補充治療措施之一。

李國政等[23]通過系統評價發現血必凈注射液治療膿毒性休克患者的療效及安全性。結果顯示，血必凈注射液合并常規治療組的總有效率高于僅使用常規治療的對照組；觀察期死亡率低于對照組；APACHEⅡ評分改善程度大于對照組；WBC改善程度大于對照組；PCT，CRP改善程度大于對照組。證據表明，在常規治療的基礎上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克的臨床療效。

孫紅雙等[24]通過系統評價發現血必凈注射液對膿毒癥患者血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、D-二聚體水平的影響，分析血必凈注射液對膿毒癥患者凝血功能的臨床療效。結果顯示，與對照組相比，血必凈治療組PLT計數顯著升高，APTT質量濃度顯著下降，PT質量濃度顯著下降，TT質量濃度顯著下降，FIB質量濃度顯著升高，D-二聚體質量濃度可能下降；APACHEⅡ評分顯著降低，28 d病死率明顯降低，差異均有統計學意義。說明血必凈注射液能改善膿毒癥患者凝血功能，提高療效并且能夠改善患者預后

許玉瓊等[25]評定血必凈是否能夠提高膿毒癥患者的28 d生存率。共納入18篇文獻，并對28 d生存情況進行Meta分析，得出結果，100 mL·d-1組RR=1.20，200 mL·d-1組RR=1.24。結論是，初步論證了在常規治療的基礎上聯合使用血必凈注射液能有效提高膿毒癥患者28 d生存率。

李娜等[26]評價血必凈注射液對膿毒癥患者炎癥指標、凝血功能及預后的影響。按照標準共納入13項臨床隨機對照實驗。對患者28 d病死率、APACHEⅡ評分、凝血功能（PLT，PT，APTT）及炎癥指標（WBC，PCT，CPR）等進行分析。Meta分析結果顯示，血必凈治療組28 d病死率、APACHEⅡ評分、PT，APTT，WBC明顯低于對照組；PLT顯著高于對照組。PCT及CRP與對照組相比差異均無統計學意義。因此得出結論，血必凈注射液對于改善膿毒癥患者炎癥反應、凝血功能，以及降低病死率，改善APACHEⅡ評分方面有一定的作用。

孫春麗等[27]評價血必凈注射液對膿毒癥患者WBC，TNF-α，PLT的影響，從而了解血必凈注射液對炎癥及凝血系統的影響及用于輔助治療膿毒癥的臨床療效。共納入18個隨機對照實驗，其中治療組共539例患者，對照組共541例患者。Meta分析結果顯示，與對照組相比，血必凈治療組WBC計數降低，TNF-α濃度下降，PLT計數降低。

張友來等[28]系統評價血必凈注射液治療膿毒癥的效果。共納入5篇文獻，包括306例膿毒癥患者，使用Meta分析的方法，發現血必凈注射液+常規治療組與單純常規治療組比較，可降低患者死亡率。結論是，血必凈注射液能有效地降低膿毒癥患者死亡率，值得臨床中推廣應用。

胡晶等[29]評價血必凈注射液治療膿毒癥的療效和安全性。共納入25篇文獻，Meta分析結果顯示：血必凈注射液+常規治療組的28 d病死率、觀察期間病死率、平均住院天數、無效率及并發癥發生率均低于常規治療組；治療7 d及14 d后APACHEⅡ評分的改善情況均優于常規治療組，無嚴重不良反應事件的報道。可以得出結論，血必凈注射液可降低膿毒癥患者的28 d病死率、觀察期間病死率、治療無效率、并發癥發生率，并改善APACHEⅡ評分，但由于本研究納入的原始文獻質量不高，有待進一步證實其療效和安全性。

劉清泉等[30]對血必凈注射液治療膿毒癥的研究進行系統綜述，共納入41篇隨機對照試驗，通過Meta分析的方法得出結果：血必凈治療組28 d病死率低于常規治療組，7 d和14 d病死率也低于常規治療組。血必凈在改善膿毒癥患者APACHEⅡ評分、減少ICU住院天數和使用呼吸機天數及調控體溫、炎癥反應（CRP，WBC，N%）和凝血功能（PT，APTT）方面，均較常規治療有優勢。得出結論，血必凈注射液對降低膿毒癥病死率和改善APACHEⅡ評分有一定療效，對控制體溫和炎癥反應、調節凝血功能有一定作用。

通過對命中文獻進行初步分析可以發現，血必凈注射液治療膿毒癥患者的臨床療效被基本認可，尤其體現在在降低患者病死率上。現有的系統評價所納入的研究對象有8篇提及使用的診斷標準的版本，但部分文獻未明確說明納入的文章所采用的標準是1.0還是2.0，而僅僅寫了2.0版本的定義。在結局指標上，大多文獻選用了死亡率作為結局指標，增強了證據等級。但是，很多系統評價提及納入的文獻質量不高，結果需謹慎對待，得出的結論仍須進一步深入研究。2016年，新的膿毒癥診斷標準已經被確定，在國際上也被廣泛認可，建議廣大學者在今后的研究中采用最新的診斷標準，即膿毒癥3.0的標準，并提高臨床研究的質量，按照嚴格的標準進行隨機對照試驗。

3.2.2 中醫藥治療膿毒癥的系統評價 關于“中醫藥治療膿毒癥的系統評價”的臨床問題中文檢索了中國生物醫學文獻數據庫（CBM），英文檢索了美國醫學文摘數據庫（Medline）。檢索年限為建庫至 2017年 3月 18日。經篩選后有13篇被納入，排除9篇使用血必凈治療膿毒癥相關的系統評價，剩余4篇。

胡晶等[31]評價參附注射液配合西醫常規治療感染性休克（即膿毒性休克）的臨床療效和安全性。共納入6個隨機對照試驗，共計499例患者。所有研究均未提及隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪。Meta分析結果顯示參附注射液加用常規治療對感染性休克患者的收縮壓和舒張壓優于單用常規治療組；對糾正休克及降低心率的療效納入研究間結果不一致，尚不能得到肯定結論；對于提高平均動脈壓、降低心臟指數與單用常規組比較未顯示出優勢。得出結論，常規治療的基礎上加用參附注射液可以提高感染性休克患者的血壓，但是對于糾正休克有效率及心率尚不能得到肯定結論。

張春燕等[32]系統評價中西醫結合方案治療膿毒癥的臨床療效和安全性。共納入文獻14篇，共967例患者。中西醫結合方案治療膿毒癥的住院病死率、APACHE評分、中醫辨證評分均優于對照組。展示中西醫結合方案治療膿毒癥有一定的臨床療效。

陳兆群等[33]評價參附注射液加西醫常規治療膿毒癥休克對改善組織氧代謝的療效和安全性。10篇文獻納入本研究。Meta分析結果提示，參附注射液加西醫常規治療后，患者血乳酸及中心靜脈氧飽和度的改善情況優于常規治療組。得出結論，參附注射液加西醫常規治療膿毒癥休克可能改善患者早期組織灌注，提高氧輸送，但改善結論尚不確切，有待更多高質量多中心隨機雙盲對照試驗提供更科學、有效證據。

劉福生等[34]評價大黃類制劑治療膿毒癥急性胃腸功能損傷的療效。納入16篇文獻、共1 171例患者，其中大黃類制劑治療組610例，其中對照組561例。大黃類制劑治療組在改善胃腸功能評分、降低APACHEⅡ評分和28 d病死率方面明顯優于常規治療對照組。因此得出結論，大黃類制劑聯合常規治療可顯著改善膿毒癥胃腸功能損傷患者胃腸功能評分、降低APACHEⅡ評分和28 d病死率。

通過上述4個系統評價可以看出，使用中醫藥的方法治療膿毒癥是有意義的。除了研究較多的血必凈注射液外，參附注射液、大黃類制劑也能夠對膿毒癥的治療起到一定作用，但因文獻質量不高、樣本量小等問題，結論仍需要進一步研究。

3.3 其他臨床研究

近些年，隨著對膿毒癥的認識不斷加深，中醫理論指導下的治療膿毒癥的思路和方法逐漸展示出優勢，國內涌現出大量相關領域的學者和臨床研究，并開展了豐富的實驗。靜脈注射液制劑如血必凈注射液經過系統評價得到初步認可。除此之外，根據膿毒癥正氣不足、熱毒瘀阻的病機，有許多中成藥、湯劑被用于患者的治療，并且在臨床研究中得到初步認可。中成藥例如復方薤白膠囊[35]、醒腦靜注射液[36]等；湯劑例如加味四妙勇安湯[37]、半夏瀉心湯[38]等。除此之外，針灸[39]、穴位貼敷[40]等中醫特色療法也在膿毒癥的治療中起到一定作用。

4 問題與展望

膿毒癥發病機制極其復雜，近年來雖有大量研究的進行，但確切的機制仍不明確。并且膿毒癥引起局部和全身性反應的病理過程復雜且迅速，目前尚無有效的特異性治療方法。膿毒癥是一類病癥的綜合癥，可以由肺炎、泌尿系感染等多種病因導致，還可以引發胃腸功能障礙、凝血系統紊亂等多種合并癥。因此，對于每一個膿毒癥個體來說，其病理生理變化都具有特異性。并且考慮到膿毒癥患者伴有的感染問題、細菌耐藥問題，使得臨床的診治難度大大增加。

中醫治療感染性疾病，強調三因制宜、辨證論治。如何發揮中醫學整體觀和辨證論治的優勢理念，早期識別膿毒癥；制定針對每個膿毒癥患者的個體化、精細化治療仍需進一步研究。目前對于膿毒癥的治療，出現了不少難點。例如：如何減少耐藥菌的產生；如何改變耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性？如何預防多重感染的發生？如何應對炎癥反應和免疫損害？如何治療胃腸功能障礙和凝血功能紊亂？這些問題不僅是西醫的困境，也是中醫面臨的問題。中醫藥方法雖在整體治療中起到一定效果，并且針對胃腸功能障礙、凝血功能紊亂也有中醫的特色療法，但中醫藥治療方案在膿毒癥患者一系列病理生理過程中發揮的作用機制仍不清晰，使用方法亦不明確，這也是接下來要研究的重點。

從方法學的角度來看目前的臨床研究，仍存在一些問題。如：隨機對照試驗是否真的做到病人隨機分配；是否選用負性指標作為結局指標之一等等。隨著嚴謹的科研方法不斷普及，希望能有更多高質量的研究出現。同時，也相信隨著對膿毒癥研究的不斷深入，治療策略和治療方案會得到不斷的完善，對每一個膿毒癥患者的個體化、精細化治療方案將會不斷出現。

[參考文獻]

[1] Singer M，Deutschman C S，Seymour C W，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock （Sepsis-3）[J]. JAMA，2016，315（8）：801.

[2] 劉毅，宋詩鐸，王洪霞. ICU醫院感染相關膿毒癥病原菌分布及耐藥性分析[J]. 中華醫院感染學雜志，2010，20（3）：421.

[3] 何煜舟，汪云開，祝晨，等. 中醫辨證治療膿毒癥臨床研究[J]. 中國中醫急癥，2012，21（4）：524.

[4] Levy M M，Fink M P，Marshall J C，et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. [J]. Intens Care Med，2003，29（4）：530.